干細(xì)胞自我更新的重要機制

我們的機體在不斷地發(fā)生改變：新細(xì)胞不斷替換特化細(xì)胞來維持皮膚、腸、血液和其他組織，或在損傷后修復(fù)它們。由于分化細(xì)胞通常無法分裂，更新幾乎總是由組織特異性的干細(xì)胞來完成，它們能夠不斷地生成新細(xì)胞。但是這其中具體的機制至今科學(xué)家們并不是十分清楚。

近期來自中科院上海生科院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所的研究人員利用人全基因組范圍轉(zhuǎn)錄因子siRNA文庫篩選了參與人ESC自我更新的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)一系列對維持人ESC特性具有重要作用的基因。其中特別指出了PHB作為HIRA復(fù)合體新成員在調(diào)控人胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cells, ESC）自我更新中的重要作用及作用機制。

這一研究成果公布在12月8日的Cell Stem Cell雜志上，文章的通訊作者是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院金穎教授，金教授主要從事信號傳導(dǎo)和致癌分子的作用機制的研究。1999年回到上海，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)研究室，開始從事胚胎干細(xì)胞的研究。2001年擔(dān)任中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院健康科學(xué)研究所的干細(xì)胞研究課題組組長。

眾所周知，ESC在體外可無限自我更新和分化為機體內(nèi)任何種類的細(xì)胞，在器官再生和細(xì)胞替代治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，人ESC維持自我更新及發(fā)育多能性的分子調(diào)控機制還有很多問題尚不清楚，妨礙了將其分化的細(xì)胞安全有效地應(yīng)用于臨床。因此，對人ESC如何維持其自身特性的機制進行深入的研究尤為重要。

在這項研究中，研究人員利用人全基因組范圍轉(zhuǎn)錄因子siRNA文庫篩選了參與人ESC自我更新的轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)一系列對維持人ESC特性具有重要作用的基因。他們特別研究了其中的PHB基因。以往的研究已經(jīng)知道PHB參與哺乳類動物細(xì)胞的多種重要生命過程。但是，該基因在ESC中功能尚無報道。金穎組的研究發(fā)現(xiàn)PHB在維持人ESC自我更新和促進人成體細(xì)胞的重編程過程中都發(fā)揮著重要的作用，特別是PHB在維持人ESC正確的組蛋白甲基化修飾方面發(fā)揮著獨特的作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，PHB可以和組蛋白變異體H3.3的伴侶蛋白HIRA復(fù)合體相互作用，并維持HIRA復(fù)合體成分的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)在人ESC中，PHB和HIRA共同調(diào)控著全基因組范圍內(nèi)H3.3在染色質(zhì)上的富集，特別是參與調(diào)控H3.3在異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenases, IDHs)基因啟動子區(qū)域的富集及IDH基因的表達，從而控制對ESC命運具有重要作用的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物a-酮戊二酸(a-ketoglutarate, a-KG)的產(chǎn)生，進而塑造正確的組蛋白甲基化水平，維持人hESC自我更新和表觀遺傳學(xué)特性。

這項研究通過全基因組范圍的大規(guī)模siRNA篩選揭示了PHB在多能性調(diào)控中的關(guān)鍵作用，報道了PHB通過和HIRA復(fù)合體發(fā)生相互作用共同調(diào)控著H3.3在染色質(zhì)上的富集。該研究還**揭示HIRA復(fù)合體及H3.3對IDH基因表達和關(guān)鍵代謝產(chǎn)物a-KG產(chǎn)生的重要調(diào)控作用，提出了人ESC特性維持的表觀-代謝調(diào)控環(huán)路。