兩種表觀遺傳藥物聯(lián)合使用有望治療非小細(xì)胞肺癌

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心的研究人員鑒定出一種讓非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）對(duì)免疫療法作出更好反應(yīng)的新型藥物組合療法。在這種組合療法中，兩種所謂的表觀遺傳治療藥物當(dāng)一起使用時(shí)在人NSCLC癌細(xì)胞系和NSCLC小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)大的抗腫瘤反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年11月30日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Epigenetic Therapy Ties MYC Depletion to Reversing Immune Evasion and Treating Lung Cancer”。論文通信作者為Stephen B. Baylin博士。論文**作者為研究生Michael Topper和研究員Michelle Vaz博士。

在這項(xiàng)研究中，這些研究人員將一種被稱作5-氮雜胞苷（5-azacytidine）的去甲基化藥物和三種組蛋白去乙酰化酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor drug, HDACi）藥物中的一種進(jìn)行聯(lián)合使用。5-氮雜胞苷通過(guò)化學(xué)反應(yīng)讓一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制參與細(xì)胞復(fù)制和分裂等過(guò)程并促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的組蛋白去乙酰化酶。這種聯(lián)合治療觸發(fā)一種化學(xué)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而招募更多的免疫細(xì)胞來(lái)抵抗腫瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于這些發(fā)現(xiàn)，他們針對(duì)這種聯(lián)合治療已在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中發(fā)起了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。

Baylin說(shuō)，開發(fā)治療肺癌患者的方法一直是一項(xiàng)重要的醫(yī)療需求。他說(shuō)，盡管免疫檢查點(diǎn)療法已“向前邁出了一大步，但迄今為止，只有不到一半的肺癌患者從中受益。”

Baylin說(shuō)，“在我們的研究中，這兩種表觀遺傳治療藥物的聯(lián)合使用具有非常好的效果，即便在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療之前采用，也是如此。在肺癌動(dòng)物模型中，這兩種藥物要么阻止癌癥產(chǎn)生，要么減弱具有更強(qiáng)侵襲性的癌癥的作用。無(wú)論是哪一種情形，大部分結(jié)果都涉及對(duì)腫瘤的免疫識(shí)別力增加。”

在一系列實(shí)驗(yàn)中，這些研究人員研究了5-氮雜胞苷與HDACi藥物恩替諾特（entinostat）、莫塞替諾特（mocetinostat）或吉維諾特（givinostat）在人非小細(xì)胞癌細(xì)胞系和非小細(xì)胞癌小鼠模型中的聯(lián)合治療效果。他們發(fā)現(xiàn)這些組合治療都會(huì)改變腫瘤微環(huán)境。在人NSCLC癌細(xì)胞系中，5-氮雜胞苷抑制癌基因MYC，從而導(dǎo)致整個(gè)MYC信號(hào)通路下調(diào)。加入HDACi藥物會(huì)進(jìn)一步抑制MYC的活性，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，這些藥物隨后阻止癌細(xì)胞增殖，同時(shí)招募更多的T細(xì)胞到腫瘤區(qū)域中，并且激活這些T細(xì)胞的腫瘤識(shí)別能力。

在NSCLC小鼠模型中，當(dāng)聯(lián)合使用5-氮雜胞苷和吉維諾特時(shí)，這些研究人員觀察到最強(qiáng)的治療反應(yīng)。在一種患上NSCLC突變形式的小鼠模型中，接受這種藥物聯(lián)合治療三個(gè)月的時(shí)間阻止良性的前體腫瘤變成癌癥，并導(dǎo)致肺部中的良性腫瘤總面積減少了60%。相比之下，一組患上同樣的NSCLC突變形式的小鼠在接受模擬治療（mock treatment）后無(wú)例外地在肺部中產(chǎn)生較大的癌性病灶。

在第二種侵襲性NSCLC小鼠模型中，交替地接受5-氮雜胞苷與吉維諾特的組合使用和5-氮雜胞苷與莫塞替諾特的組合使用不僅會(huì)降低快速生長(zhǎng)的原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，而且也會(huì)顯著降低轉(zhuǎn)移發(fā)生。