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新型CAR-T療法可抑制HIV感染

2018-01-04 09:38來(lái)源:生物谷

FDA批準(zhǔn)了**個(gè)針對(duì)癌癥的基因療法——CAR-T療法。近日,科學(xué)家們報(bào)告說(shuō),同樣的基因工程細(xì)胞技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物中顯示出抑制HIV感染的能力,甚至有可能根除HIV。雖然這項(xiàng)研究樣本很小,只在兩只平頂猴以及實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞上測(cè)試了基因工程“CAR”細(xì)胞的作用,但是,研究結(jié)果預(yù)示,在發(fā)展艾滋病疫苗的30年無(wú)功努力之后,人們可能有了協(xié)助免疫系統(tǒng)對(duì)抗HIV感染的新方法。

麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的MGH Ragon研究所所長(zhǎng)Bruce Walker博士說(shuō):“這項(xiàng)研究顯示,在動(dòng)物模型中,干細(xì)胞可以被設(shè)計(jì)為對(duì)艾滋病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答,這是利用免疫系統(tǒng)靶向HIV的令人印象深刻的**步。” Walker博士曾在二十世紀(jì)九十年代開(kāi)創(chuàng)性地研究基因工程免疫細(xì)胞以抗擊艾滋病毒,但他并沒(méi)有參與這項(xiàng)新的研究。他說(shuō),“雖然目前的效果還不完全令人滿意,但顯然給了我們一些建設(shè)性的東西來(lái)進(jìn)一步發(fā)展。”

為了改造T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥,科學(xué)家給T細(xì)胞提供了能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的抗原并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的表面分子(稱為嵌合抗原受體或CARs)的基因。抗原與受體的結(jié)合會(huì)激活CAR-T細(xì)胞,導(dǎo)致它們殺死腫瘤細(xì)胞。

為了創(chuàng)造能夠?qū)拱滩《镜腡細(xì)胞,這項(xiàng)研究的科學(xué)家們不是對(duì)T細(xì)胞本身進(jìn)行基因修飾,而是用基因工程修飾了可以產(chǎn)生T細(xì)胞和其它血細(xì)胞的干細(xì)胞——造血干細(xì)胞。這種改造為造血干細(xì)胞及其所有后代提供了一種HIV特異的CAR。這個(gè)CAR的一部分(稱為CD4)追捕和結(jié)合艾滋病毒,而另一種表面分子(稱為C46)阻止HIV進(jìn)入T細(xì)胞。這使得T細(xì)胞能夠檢測(cè)到病毒而不會(huì)感染病毒。此外,這種T細(xì)胞也能找到并摧毀艾滋病毒感染的細(xì)胞,因?yàn)檫@些細(xì)胞有一些與艾滋病毒相同的吸引T細(xì)胞的表面分子。

基因工程化的T細(xì)胞不僅摧毀了實(shí)驗(yàn)中平頂猴身上的和細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中的HIV感染細(xì)胞,而且這種效果持續(xù)了兩年以上。這表明,它們可以“提供持久的抗艾滋病毒能力”。這篇發(fā)表在期刊《PloS Pathogens》上的研究的通訊作者,加州大學(xué)洛杉磯分校David Geffen醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)家Scott Kitchen博士說(shuō), “我們認(rèn)為干細(xì)胞方法有更大的潛力來(lái)長(zhǎng)期抑制艾滋病病毒,甚至根除病毒。”

Kitchen博士說(shuō),可能會(huì)在兩年后開(kāi)始臨床試驗(yàn),他正在與私人基因療法公司Calimmune和其他人討論如何開(kāi)發(fā)這種方法。“基因工程干細(xì)胞最初將是一個(gè)昂貴的方法,但是有可能避免終生服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的必要性和費(fèi)用。”Kitchen博士補(bǔ)充道。他和他的同事們正在努力將基因工程細(xì)胞發(fā)展為疫苗,這可能降低其價(jià)格。

價(jià)格之外,另一個(gè)值得謹(jǐn)慎的原因是CAR-T的抗艾滋病毒嘗試以前曾經(jīng)失敗。基因工程免疫細(xì)胞抗艾滋病病毒的基本思想至少可以追溯到1997年。當(dāng)時(shí)由Walker博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn),一種CAR-T細(xì)胞可以在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中摧毀艾滋病毒。但是當(dāng)科學(xué)家們?cè)谏贁?shù)患者身上測(cè)試這種方法時(shí),結(jié)果令人失望。這可能是因?yàn)樵贑AR-T細(xì)胞能殺死病毒之前,就被病毒給殺死了。

Kitchen博士說(shuō),創(chuàng)造CAR干細(xì)胞,而不是CAR-T,可能會(huì)解決這個(gè)問(wèn)題。基因工程造血干細(xì)胞能夠“無(wú)限量供應(yīng)能持續(xù)攻擊HIV的工程化T細(xì)胞”,就像一支擁有無(wú)數(shù)替代士兵的軍隊(duì)一樣。

他們?cè)谄巾敽镏械膶?shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)中,兩只平頂猴接受了基因工程干細(xì)胞移植; 另外兩只接受無(wú)效基因修飾的干細(xì)胞作為對(duì)照。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,移植的干細(xì)胞能進(jìn)骨髓并持續(xù)兩年產(chǎn)生HIV-CAR-T。在動(dòng)物中沒(méi)有觀察到副作用,CAR-T殺死了感染的細(xì)胞。但是,在減少動(dòng)物中的病毒數(shù)量方面效果不甚理想。

此外,他們發(fā)現(xiàn)這些殺手細(xì)胞能進(jìn)入艾滋病病毒最常進(jìn)行復(fù)制的部位,包括淋巴系統(tǒng)和胃腸道。Walker博士說(shuō)這“令人印象深刻”,因?yàn)檫@提高了CAR-Ts將艾滋病從體內(nèi)隱藏的部位清除的可能性。

基因工程細(xì)胞療法正在快速發(fā)展中,我們期待有更多的有效治療方案來(lái)緩解艾滋病患的痛苦。