特定腸道共生細(xì)菌能夠提高癌癥免疫療法的治療成功率

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)芝加哥大學(xué)的研究人員證實(shí)特定的共生細(xì)菌---天然地棲息在腸道中的微生物群體---菌株能夠提高晚期黑色素瘤患者對(duì)免疫治療藥物的反應(yīng)率。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年1月5日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients”。

盡管這些免疫系統(tǒng)增強(qiáng)藥物已引發(fā)某些癌癥的治療變革，但是大約僅35％的黑色素瘤患者從這種免疫治療中獲得了顯著的益處。在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員證實(shí)相比于26名（62％）對(duì)這種免疫治療不作出反應(yīng)的患者，包括長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內(nèi)的幾種特定細(xì)菌物種在16名（38％）對(duì)這種免疫治療作出反應(yīng)的患者中更加豐富。

這些特定細(xì)菌在腸道中的存在似乎促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中，并提高T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用，從而增加產(chǎn)生強(qiáng)效且持久的免疫反應(yīng)的可能性。

論文通信作者、芝加哥大學(xué)癌癥免疫治療教授Thomas Gajewski博士說(shuō)，特定腸道細(xì)菌與對(duì)抗PD-1免疫治療藥物作出的臨床反應(yīng)之間存在著較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，這提示著“存在因果關(guān)系”。“特定的細(xì)菌明顯地提高患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。腸道菌群的作用比我們之前想象的更加深遠(yuǎn)。”

當(dāng)前的這項(xiàng)研究是對(duì)Gajewski實(shí)驗(yàn)室在2015年11月發(fā)表在Science期刊上的一篇論文（doi:10.1126/science.aac4255）的追蹤研究，那篇論文是首批將特定腸道細(xì)菌的存在與更加強(qiáng)效的免疫治療藥物聯(lián)系起來(lái)的論文之一。這些之前發(fā)表的論文已證實(shí)腸道微生物組組成能夠影響這些癌癥免疫療法在小鼠中的療效。

Gajewski說(shuō)，雖然早前的小鼠數(shù)據(jù)是令人關(guān)注的，“但是我們知道有多種障礙能夠降低免疫治療成功發(fā)揮作用的幾率。”“我們最初認(rèn)為腸道微生物組發(fā)揮著較小的作用，但是在我們當(dāng)前的這項(xiàng)研究中，這些腸道細(xì)菌能夠非常強(qiáng)有力地預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)免疫治療作出反應(yīng)。”

當(dāng)前的這項(xiàng)研究著重關(guān)注42名接受免疫治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。這些研究人員收集每名患者在接受治療前的糞便樣品。38%的患者接受抗PD-1抗體藥物---即所謂的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）---治療。另外4名患者接受一種相關(guān)的抗CTLA4抗體藥物---易普利姆瑪（ipilimumab）---治療。

這些研究人員重點(diǎn)關(guān)注在對(duì)免疫治療作出反應(yīng)的患者中更加豐富的8種細(xì)菌物種以及在對(duì)免疫治療不作出反應(yīng)的患者中更加豐富的2種細(xì)菌物種。鑒于細(xì)菌發(fā)生變化，他們采用三種不同的方法來(lái)確定這些細(xì)菌的基因序列。

具有較高比例的“有益”細(xì)菌/“非有益”細(xì)菌的患者都對(duì)免疫治療表現(xiàn)出臨床反應(yīng)，這意味著腫瘤大小降低了。

這些研究人員隨后開(kāi)展了一個(gè)較小的實(shí)驗(yàn)。他們從三名對(duì)免疫治療反應(yīng)良好的患者和三名不作出反應(yīng)的患者中收集糞便細(xì)菌。他們將這些細(xì)菌轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠的腸道內(nèi)。兩周后，他們將人黑素瘤細(xì)胞移植到這些小鼠體內(nèi)。

在接受來(lái)自對(duì)免疫治療作出反應(yīng)的患者的糞便細(xì)菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有緩慢生長(zhǎng)的腫瘤。在接受來(lái)自對(duì)免疫治療不作出反應(yīng)的患者的糞便細(xì)菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有快速生長(zhǎng)的腫瘤。接受PD-1阻斷藥物治療的小鼠僅當(dāng)它們接受來(lái)自對(duì)免疫治療作出反應(yīng)的患者的糞便細(xì)菌移植時(shí)才表現(xiàn)出腫瘤縮小。

另外兩個(gè)研究小組也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果，但是發(fā)現(xiàn)了不同的細(xì)菌。來(lái)自法國(guó)古斯塔夫-魯西癌癥學(xué)院（Gustave Roussy Cancer Campus）的一個(gè)研究小組提出Akkermansia muciniphila導(dǎo)致腸道微生物組的抗腫瘤作用。來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一個(gè)研究小組突出Faecalibacterium和梭菌（Clostridiales）的抗腫瘤作用。

Gajewski說(shuō)，“我們的研究結(jié)果強(qiáng)烈地提示著腸道菌群是抗腫瘤免疫反應(yīng)的一個(gè)主要因素。如果沒(méi)有微生物的支持，這種免疫反應(yīng)就不會(huì)完全起作用。”

他補(bǔ)充道，“我們的結(jié)果將我們推向了兩個(gè)方向。我們必須開(kāi)始嘗試著將益生菌作為一種增強(qiáng)免疫治療效果的方法。我們希望在2018年開(kāi)始使用雙歧桿菌開(kāi)展臨床試驗(yàn)。”

他們也希望擴(kuò)大癌癥患者中的有益腸道細(xì)菌和潛在有害腸道細(xì)菌的清單，并鑒定出細(xì)菌影響免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥控制手段作出反應(yīng)的機(jī)制。 這些研究人員作出結(jié)論，“我們當(dāng)前的研究結(jié)果為將共生微生物組組成與腫瘤基因組和生殖細(xì)胞遺傳學(xué)整合到一個(gè)多參數(shù)模型中開(kāi)辟新途徑，從而使得預(yù)測(cè)哪些患者可能對(duì)諸如抗PD-1抗體藥物之類(lèi)的免疫治療藥物作出反應(yīng)的能力**化。”