從結(jié)構(gòu)上揭示長壽蛋白的秘密

Klotho蛋白以紡織生命之線的希臘女神Klotho的名字命名。它們?cè)谡{(diào)節(jié)長壽和代謝方面起著重要作用。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國耶魯大學(xué)和比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)的研究人員揭示出這些蛋白中的一種被稱作β-Klotho的蛋白的三維結(jié)構(gòu)，從而闡明了它的復(fù)雜機(jī)制和治療潛力。相關(guān)研究結(jié)果于2018年1月17日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling”。

這些研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)開發(fā)治療包括糖尿病、肥胖癥和某些癌癥在內(nèi)的一系列醫(yī)學(xué)疾病的療法產(chǎn)生影響。

作為兩種受體蛋白的Klotho家族位于特定組織的細(xì)胞表面上。這些蛋白與一系列被稱作內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）的激素結(jié)合，其中內(nèi)分泌FGF調(diào)節(jié)著肝臟、腎臟、大腦和其他器官中的至關(guān)重要的代謝過程。為了理解β-Klotho如何工作，這些研究人員使用了X射線晶體衍射分析技術(shù)，這種技術(shù)可提供這些蛋白的高分辨率三維結(jié)構(gòu)圖。

這些研究人員的分析產(chǎn)生了一些見解。首先，β-Klotho是結(jié)合FGF21的主要受體，其中FGF21是饑餓時(shí)產(chǎn)生的一種關(guān)鍵激素。當(dāng)與β-Klotho結(jié)合時(shí)，F(xiàn)GF21促進(jìn)胰島素敏感性和葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致體重減少。這些研究人員說，這種對(duì)β-Klotho和FGF21的新認(rèn)識(shí)能夠指導(dǎo)開發(fā)治療一些疾?。ㄈ绶逝只颊咚嫉?型糖尿病）的療法。

論文通信作者、耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系主任Joseph Schlessinger說，“像胰島素那樣，F(xiàn)GF21促進(jìn)包括葡萄糖攝取在內(nèi)的代謝。利用FGF21開展的動(dòng)物臨床前試驗(yàn)和一些人體臨床試驗(yàn)的結(jié)果已表明你能夠在不用改變食物攝入的情況下增加卡路里燃燒，而如今我們知道如何提高FGF21的生物活性?！边@些研究人員還描述了一種新的FGF21變體，該變體的效力和細(xì)胞活性提高了10倍。

此外，Schlessinger補(bǔ)充道，這些研究人員還提供了表明一種結(jié)構(gòu)相關(guān)的降解糖分子的分解酶---糖苷酶---如何進(jìn)化為一種降低血糖的激素的受體的證據(jù)，而這可能并不是巧合。

在解析出β-Klotho的結(jié)構(gòu)后，Schlessinger和他的同事們有了一種探索治療多種疾病的潛在療法的平臺(tái)。他說，通過開發(fā)激活這個(gè)通路的藥物，研究人員就能夠靶向治療糖尿病和肥胖癥。相反，通過使用阻斷這個(gè)通路的試劑，他們希望探究治療肝癌和骨病等疾病的藥物。

Schlessinger說，“下一步將是開發(fā)更好的激素、制造新的強(qiáng)效阻滯劑，開展動(dòng)物研究并向前邁進(jìn)?！?/span>