我國科學家從結構上揭示招募酵母端粒酶到端粒上機制

端粒是位于染色體末端的重復性DNA片段。細胞每分裂一次，它的端粒就會縮短一點。如果缺乏這些保護性的端粒，這種縮短將會破壞染色體，從而殺死細胞。在細胞中，一種被稱作端粒酶（telomerase）的酶延長端粒。

當胎兒細胞在早期發育期間快速地增殖時，存在于這些細胞中的端粒酶阻止DNA過度縮短，但是隨后這些酶被關閉，端粒隨著時間的推移而逐漸縮短，這是細胞自然老化過程的一部分。眾所周知，老年人往往比年輕人具有更短的端粒。

另一方面，癌細胞劫持端粒酶，讓這種酶重新表達來維持端粒長度，從而讓它們不受衰老相關死亡的影響。為了殺死癌細胞，科學家們長期以來一直在尋找能夠靶向端粒酶的讓細胞存活的能力的藥物。但是為了開發這樣的藥物，科學家需要更好地理解端粒酶如何到達和延長端粒。

美國約翰霍普金斯大學醫學院的David Zappulla博士在2015年發表的一篇研究中，證實了兩種蛋白Ku和Sir4如何相互作用來招募端粒酶到酵母染色體的末端附近（eLife, 2015, doi:10.7554/eLife.07750）。這似乎表明有多個調節步驟準確地控制端粒酶和招募它到最短的染色體末端上。

在那項以面包酵母為實驗對象的研究中，他的實驗室已證實Ku蛋白協助端粒酶檢測端粒何時變短。他們證實Ku與另一種被稱作Sir4的蛋白結合，這種結合對端粒延長是至關重要的。他認為Sir4充當著著陸器的作用，優先招募端粒酶到需要延伸的較短的染色體末端上。

具體而言，在酵母中，蛋白Ku和Est1分別通過與端粒酶中的RNA組分（TLC1）、染色體上的端粒蛋白Sir4和Cdc13獨立地相互作用，將這種端粒酶招募到端粒上。然而，由這種端粒酶招募通路上的分子組成的復合物結構是未知的。

為此，在一項新的研究中，中國上海交通大學第九人民醫院的雷鳴（Ming Lei）教授與中科院生物化學與細胞生物學研究所的Jian Wu合作，獲得關鍵性的端粒酶招募蛋白Ku和Est1與它們的至為重要的結合伴侶結合在一起時的晶體。隨后，他們給這些晶體照射X射線，并根據X射線的衍射情況推斷每個分子的三維結構。他們通過在編碼這些蛋白的基因中引入突變并測試這些發生改變的分子在活的酵母細胞中的功能來驗證這些結構。這些實驗獲得關于這些端粒酶招募蛋白如何在時間上和空間上發揮功能和相互作用的新見解。相關研究結果發表在2018年1月11日的Cell期刊上，論文標題為“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”。

當**獲得這些研究結果時，這些研究人員馬上就解答了Zappulla關于端粒酶與Ku和Sir4如何相互作用而附著到染色體末端上的多個問題之一，比如這些晶體結構證實了Ku如何結合到端粒酶中的RNA組分（TLC1）和位于染色體表面的Sir4蛋白上。

這些研究人員說，酵母端粒酶和它的工作方式肯定會不同于人體的端粒酶；然而，來自酵母的新見解應該有助于科學家們理解在進化過程中相似的甚至是保守的基本分子特征和細胞特征。