阿茲海默病新說？血管滲漏會引起大腦病變

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全球約有5000萬人受失智癥（dementia）的影響，每年造成了八千多億美元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在失智癥中，阿茲海默病又是老年人中最為常見的疾病——每3名老年人中，就有1人會由于阿茲海默病及其他失智癥而去世。

面對這種惡性疾病，科學(xué)家們卻顯得一籌莫展。經(jīng)過數(shù)十年的研發(fā)，至今我們?nèi)匀粵]有能有效治療阿茲海默病的新藥。少數(shù)獲批的療法，也僅僅是暫時緩解癥狀。更糟糕的是，隨著近期幾款針對淀粉樣蛋白的新藥研發(fā)失利，關(guān)于阿茲海默病的流行假說也遭到了沖擊。一些科學(xué)家們指出，對于這種疾病的成因，我們的理解從根本上或許就是錯誤的。

今日，《自然》子刊《Nature Medicine》上刊登的一篇論文，為許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病提出了一個新的假說。來自南加州大學(xué)（USC）的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在許多中樞神經(jīng)疾病發(fā)病的早期，大腦里的微血管會出現(xiàn)破裂，這一現(xiàn)象要早于一些標(biāo)志性蛋白的出現(xiàn)。

“許多研究阿茲海默病的科學(xué)家專注于大腦中的淀粉樣蛋白或是tau蛋白，但我們的研究表明，這一問題發(fā)生得更早，與大腦中的血管滲漏相關(guān)。”該研究的通訊作者Berislav Zlokovic教授說道。

事實(shí)上，人們早就意識到了血管滲漏與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系——血管問題與大腦白質(zhì)疾病呈現(xiàn)出了相關(guān)性，而大腦白質(zhì)的異常會影響到人的學(xué)習(xí)能力、記憶力、思維能力、甚至是平衡能力。但血管滲漏如何影響大腦結(jié)構(gòu)，依舊沒有一個準(zhǔn)確的解答。

先前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在阿茲海默病以及中度失智癥的患者腦中，周細(xì)胞（pericyte）往往會死亡，而這些細(xì)胞控制著微血管的功能。在一些阿茲海默病患者的大腦解剖樣本中，周細(xì)胞的水平甚至?xí)陆?0%之多！這些細(xì)胞的存活，是否會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響呢？

為了回答這個問題，研究人員們建立了突變體的小鼠模型。這些小鼠體內(nèi)的PDGFRβ通路受到了影響，周細(xì)胞數(shù)量也會相應(yīng)減少。盡管這些小鼠能夠存活，它們的血腦屏障與微血管均會受到影響。因此，這些小鼠是研究血管滲漏與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的良好模型。

對這些小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，36-48周的突變小鼠（相當(dāng)于人的70歲），其血管滲漏率要比對照組高出50%。這一動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，與之前在人體內(nèi)觀察到的結(jié)果相符。

先前，人們也在阿茲海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞的減少會讓一類叫做fibrinogen的蛋白質(zhì)水平上升——在大腦解剖樣本中，這類通常情況下幫助凝血的蛋白質(zhì)，水平上升了三倍。而在這些小鼠的胼胝體（腦中重要的白質(zhì)帶）中，研究人員們觀察到了10倍的fibrinogen增長！

與fibrinogen水平上升所對應(yīng)的，是大腦白質(zhì)出現(xiàn)的損傷——髓鞘、軸突、以及少突膠質(zhì)細(xì)胞，都會出現(xiàn)減少，影響到大腦白質(zhì)的功能。在小鼠運(yùn)動實(shí)驗(yàn)中，面對踏板分布不規(guī)則的轉(zhuǎn)輪，12-16周大（約合人類的40歲），周細(xì)胞較少的小鼠的最高速度要比對照組慢上50%。

“這是因?yàn)樗鼈兇竽X白質(zhì)出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)性變化，神經(jīng)元之間的聯(lián)系變?nèi)趿恕！?Zlokovic教授說。

那么，如果我們阻礙fibrinogen蛋白水平的上升，是否能避免大腦白質(zhì)的功能受損呢？研究人員們進(jìn)一步使用了能減少fibrinogen的酶，并發(fā)現(xiàn)突變體的小鼠中，白質(zhì)體積恢復(fù)到了正常值的90%，白質(zhì)功能恢復(fù)到了正常的80%。這些結(jié)果支持了fibrinogen水平的上升，是引起白質(zhì)功能下降的原因。

“我們表明在小鼠模型中控制fibrinogen的水平，能夠逆轉(zhuǎn)或延緩白質(zhì)疾病的發(fā)展，這正是失智癥的先兆。”該研究的共同**作者Axel Montagne教授說道。“我們的研究表明一旦周細(xì)胞出現(xiàn)損害，大腦里的血流就會下降，好像排水口堵住一樣。”另一名共同**作者Angeliki Maria Nikolakopoulou教授補(bǔ)充說。

Zlokovic教授指出，這項(xiàng)研究提供了一個潛在的治療思路。由于fibrinogen對人體的正常生理功能有著重要作用，或許讓血腦屏障變得完整，防止fibrinogen進(jìn)入大腦，能防止大腦白質(zhì)疾病的產(chǎn)生，并避免潛在更嚴(yán)重的失智癥。