**從結(jié)構(gòu)上揭示酶DNMT3A介導(dǎo)的DNA從頭甲基化

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)河濱分校的研究人員解析出一種在DNA甲基化過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的酶的晶體結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月7日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for DNMT3A-mediated de novo DNA methylation”。

DNA甲基化會(huì)改變基因的表達(dá)。這種基本的細(xì)胞機(jī)制嚴(yán)重影響植物、動(dòng)物和人類(lèi)的發(fā)育。已知它調(diào)節(jié)基因組的穩(wěn)定性和細(xì)胞分化。在人體中，DNA甲基化差錯(cuò)與包括癌癥在內(nèi)的各種疾病存在關(guān)聯(lián)。

在哺乳動(dòng)物中，DNA甲基化是在生殖細(xì)胞發(fā)育和早期的胚胎發(fā)育過(guò)程中由密切相關(guān)的酶DNMT3A和DNMT3B從頭建立的。理解從頭建立的DNA甲基化的作用機(jī)制的一種困難是這些酶的結(jié)構(gòu)是未知的。

如今，這些研究人員解析出底物結(jié)合的DNMT3A的晶體結(jié)構(gòu)。這一突破揭示出這種酶如何識(shí)別它的底物并讓這種底物甲基化---這對(duì)理解從頭建立的DNA甲基化是非常重要的。

加州大學(xué)河濱分校生物化學(xué)副教授Jikui Song說(shuō)，“這個(gè)結(jié)構(gòu)揭示出DNMT3A分子攻擊同一個(gè)DNA分子上相鄰的兩個(gè)底物位點(diǎn)。如今，針對(duì)從頭建立的DNA甲基化，這給我們提供了一個(gè)更清晰的視角。我們的研究**從結(jié)構(gòu)上認(rèn)識(shí)從頭建立的DNA甲基化，并且針對(duì)一些DNMT3A突變?nèi)绾螌?dǎo)致癌癥（如急性髓性白血?。┨岢鲆环N模型。這項(xiàng)研究應(yīng)當(dāng)也對(duì)DNMT3B的功能提供重要的見(jiàn)解?！?/span>

Song解釋說(shuō)，DNMT3A的結(jié)構(gòu)知識(shí)將允許科學(xué)家們能夠控制DNA甲基化含量、基因表達(dá)和細(xì)胞分化---所有的這一切都與疾病和找到治療這些疾病的方法存在關(guān)聯(lián)。

他說(shuō)，“長(zhǎng)期而言，這對(duì)癌癥治療產(chǎn)生重要的意義。”

Song團(tuán)隊(duì)破解的DNMT3A結(jié)構(gòu)解釋了為何哺乳動(dòng)物的DNA甲基化主要發(fā)生在“CpG二核苷酸”，即胞嘧啶核苷酸（C）與鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（G）相鄰的DNA位點(diǎn)。

Song說(shuō)：“在我們的研究之前，人們尚未理解為何哺乳動(dòng)物的DNA甲基化主要發(fā)生在CpG位點(diǎn)，而且我們對(duì)DNA從頭甲基化的理解純粹是基于計(jì)算機(jī)建模，這并不能可靠地解釋DNMT3A的作用機(jī)制。此外，針對(duì)DNMT3A如何成功地與它的底物結(jié)合，我們也不甚了解。我們提供的DNMT3A-DNA復(fù)合物結(jié)構(gòu)解決了所有的這些問(wèn)題，從而對(duì)特定的DNA甲基化模式的產(chǎn)生方式獲得更好的理解。”

長(zhǎng)期以來(lái)，由于很難獲得穩(wěn)定的酶---底物復(fù)合物，對(duì)DNMT3A的結(jié)構(gòu)和它與它的底物結(jié)合的研究一直受到阻礙。

Song說(shuō)，“為了克服這一挑戰(zhàn)，我們成功地開(kāi)發(fā)了一種方法來(lái)捕獲DNMT3A-底物復(fù)合物的反應(yīng)中間體，并通過(guò)X射線晶體分析技術(shù)解析出這種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)?！?/span>