揭示大腦中的多巴胺釋放機制

經(jīng)過數(shù)十年來對神經(jīng)遞質多巴胺在運動控制和尋賞行為中發(fā)揮的關鍵作用的研究，它已成為理解它的活性的無數(shù)努力的焦點，特別是當它在帕金森病和成癮等疾病中發(fā)生偏差時。

盡管科學家們已取得了長足的進展，但對健康的多巴胺細胞釋放這種神經(jīng)遞質的機制知之甚少，這一差距限制了科學家們開發(fā)治療一系列多巴胺相關疾病的方法的能力。

如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學院的研究人員**鑒定出大腦中負責精確分泌多巴胺的分子機制。相關研究結果發(fā)表在2018年2月8日的Cell期刊上，論文標題為“Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites”。

這項研究鑒定出產生多巴胺的神經(jīng)元中的特定位點，這些神經(jīng)元以一種快速的空間精確的方式釋放多巴胺---這一發(fā)現(xiàn)與關于這種神經(jīng)遞質如何在大腦中傳遞信號的當前模型相沖突。

論文通信作者、哈佛醫(yī)學院神經(jīng)生物學助理教授Pascal Kaeser說，“這種多巴胺系統(tǒng)在許多疾病中發(fā)揮著至關重要的作用，但很少有研究提出健康的多巴胺神經(jīng)元如何釋放這種神經(jīng)遞質的基本問題。” 更好地在實驗室中理解多巴胺可能對治療多巴胺信號發(fā)生偏差的疾病的能力產生巨大的影響。

在大腦中，大約0.01％的神經(jīng)元負責產生多巴胺，但是它們控制著廣泛而多樣的大腦過程，包括運動控制、獎勵系統(tǒng)、學習和記憶。

Kaeser說，多巴胺研究集中在它的功能障礙和神經(jīng)元用于接受多巴胺的蛋白受體上。盡管這種神經(jīng)遞質發(fā)揮著重要的作用，但是在正常情況下，它在大腦中是如何釋放的研究受到了限制。

不再雜亂

為了鑒定出負責多巴胺分泌的分子機制，Kaeser和他的同事們著重關注中腦中的產生多巴胺的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元參與引發(fā)運動和尋賞行為的神經(jīng)回路。

這些研究人員首先尋找了活性區(qū)（active zone）---位于突觸（即一個神經(jīng)元與另一個神經(jīng)元相接觸的部位）中的特定的神經(jīng)遞質釋放位點。利用超分辨率顯微鏡對多巴胺神經(jīng)元投射的大腦部分進行成像，他們發(fā)現(xiàn)多巴胺神經(jīng)元含有標記活性區(qū)存在的蛋白。

這些活性區(qū)表明神經(jīng)元可能參與快速的突觸傳遞，在這種突觸傳遞中，神經(jīng)遞質信號在毫秒內精確地從一個神經(jīng)元轉移到另一個神經(jīng)元。

這是多巴胺神經(jīng)元中快速活性區(qū)（fast active zone）存在的**個證據(jù)，而在此之前，這些神經(jīng)元被認為僅參與所謂的容積傳遞（volume transmission），即這種神經(jīng)遞質在大腦相對較大的區(qū)域中緩慢且非特異性地發(fā)送信號。

在多巴胺神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的活性區(qū)密度要低于在其他的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的活性區(qū)密度，而且進一步的實驗詳細地揭示出這種神經(jīng)遞質如何在這些釋放位點上被快速地分泌和重新吸收。

Kaeser說，“我認為我們的發(fā)現(xiàn)將改變我們對多巴胺的看法。我們的數(shù)據(jù)提示著多巴胺是在特定的位置上釋放的，具有令人難以置信的空間精確度和速度，而在此之前人們認為多巴胺是緩慢地和雜亂地分泌的?！?/span>

在另一組實驗中，這些研究人員利用遺傳工具剔除幾種活性區(qū)蛋白。剔除一種被稱作RIM的特定蛋白幾乎足以完全阻止小鼠中的多巴胺分泌。RIM與包括神經(jīng)精神障礙和發(fā)育障礙在內的一系列疾病存在關聯(lián)。但是，剔除另一種活性區(qū)蛋白對多巴胺釋放幾乎沒有影響，這表明多巴胺分泌依賴于獨特的分子機制。

論文**作者、Kaeser實驗室博士后研究員Changliang Liu說，“我們的研究表明多巴胺信號比以前認為的更有組織性。”

Liu說，“我們證實活性區(qū)和與人類遺傳研究中的精神分裂癥和自閉癥譜系障礙等疾病相關的RIM是多巴胺信號轉導的關鍵。這些新鑒定出的機制可能與這些疾病相關，而且可能導致在未來開發(fā)出新的治療策略。”

這些研究人員正在更加詳細地研究這些活性區(qū)，以便更加深入地理解它們在多巴胺信號轉導中的作用以及如何操縱它們。

Kaeser說，“我們在了解整個多巴胺信號機制方面投入了很大的精力。就如今而言，大多數(shù)的治療方法為大腦提供了過量的多巴胺，這會激活了不應該被激活的過程，因此會帶來許多副作用?！?/span>

他說，“我們長期的希望是鑒定出僅介導多巴胺分泌的蛋白?？梢韵胂笠幌?，通過操縱多巴胺釋放，我們可能能夠更好地重建大腦中的正常信號。