揭示細(xì)胞凋亡期間，mtDNA逃離線粒體機(jī)制

在一項(xiàng)新的研究中，由澳大利亞莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所的Benjamin Kile教授領(lǐng)導(dǎo)的一個國際研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并拍攝了在細(xì)胞死亡期間線粒體DNA（mtDNA）逃離線粒體（細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）的確切時(shí)刻。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年2月23日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis”。

細(xì)胞凋亡期間，線粒體DNA（綠色）逃離線粒體（紅色）。圖片來自Kate McArthur博士、Lachlan Whitehead博士和美國珍妮莉婭研究學(xué)院高級成像中心。

線粒體具有雙重功能：它們是讓細(xì)胞保持存活所必不可少的，但是當(dāng)遭受損傷時(shí)，它們能夠激活機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，從而產(chǎn)生潛在的破壞性后果。鑒于mtDNA與細(xì)菌DNA（它們具有共同的祖先）有很多相似之處，身體會對線粒體之外或者甚至細(xì)胞之外的mtDNA作出反應(yīng)，就好像對入侵的病原體發(fā)動攻擊一樣。不能區(qū)分‘自我’與‘非自我’會導(dǎo)致炎癥和自身免疫疾病。

雖然mtDNA從線粒體中釋放出來被認(rèn)為是造成狼瘡等自身免疫疾病的原因，但它逃離線粒體的方式從未被人解釋過。莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所研究員Kate McArthur博士在美國珍妮莉婭研究學(xué)院（Janelia Research Campus）里利用一種革命性的新型顯微鏡捕捉線粒體形成“突出物（hernia）”的時(shí)刻，這種突出物將mtDNA排出到細(xì)胞的其余部分。

這種由諾貝爾獎獲得者Eric Betzig開發(fā)出的活細(xì)胞晶格光片顯微鏡（live-cell lattice light-sheet microscopy, LLSM）系統(tǒng)是一種新技術(shù)，它允許科學(xué)家們以一種突破性的分辨率觀察活細(xì)胞。McArthur博士在2015～2017年之間多次前往美國珍妮莉婭研究學(xué)院，并記得她**觀察到線粒體積極地驅(qū)逐它的mtDNA的時(shí)刻。

當(dāng)細(xì)胞開始凋亡時(shí)，兩種蛋白BAK和BAX會被激活。這些研究人員實(shí)時(shí)觀察到這些專業(yè)的殺手蛋白在線粒體外膜上打開巨大的“大孔（macropore）”，從而導(dǎo)致線粒體的內(nèi)含物向外突出，同時(shí)將mtDNA一起帶走。

BAK和BAX提供旨在讓細(xì)胞**性地失去功能的“致命射擊（kill shot）”。不過這樣做會導(dǎo)致mtDNA逃離線粒體。實(shí)質(zhì)上，這是一種附帶損害，如果控制不當(dāng)?shù)脑挘@會觸發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生病理性炎癥。

這樣的發(fā)現(xiàn)是非常罕見的，而且這對理解一系列自身免疫疾病和感染產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。