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特殊的癌癥蛋白有望幫助研究人員開發出新型靶向性的癌癥療法2018-04-16 10:15來源:生物谷
日前,一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中,來自霍華德休斯敦醫學院的研究人員通過研究在垂體腫瘤中發現了一種新型的蛋白突變,這或許顛覆了傳統觀念,相關研究有望幫助研究人員尋找開發抗癌藥物的新型靶點;這種名為Gαs的G蛋白能在細胞中啟動訊息的發送,但單一的突變常會以一種奇怪的方式來改變Gαs蛋白的活性,這種蛋白的分子“斷路開關”實際上能夠開啟其活性。 這種反向行為或許與某些研究者的預期背道而馳,此外本文研究結果也能幫助科學家設計能夠特異性靶向作用Gαs蛋白的新型抗癌藥物。研究者Kevan Shokat表示,我們揭開了G蛋白信號一種完全意想不到的方式,該蛋白位于細胞膜上,其能開啟細胞中多種信息網絡,但這些蛋白在癌細胞中常常處于突變狀態,其能夠促進細胞信息和生化工作流變得混亂,能夠結合這些突變蛋白的抗癌藥物則能夠有效恢復正常的細胞功能。 2013年研究人員就通過研究開發出了針對G蛋白突變K-Ras的新型藥物,K-Ras普遍存在于肺癌和結腸癌細胞中,同時該蛋白也是研究人員30年以來一直進行癌癥藥物開發的新型靶點,然而研究人員進行的大量研究并未成功,而且他們認為該蛋白或許具有無成藥性(undruggable)。 類似于所有G蛋白一樣,一旦K-Ras阻礙了能量分子GTP后,其就會開啟多種細胞信號網絡,當該蛋白咬斷GTP的磷酸鹽尾部結構從而制造低能量的GTP后,氣就會阻斷細胞信號通路的開啟;研究者Shokat和其同事發現,他們所研究的K-Ras突變能夠改變G蛋白以便其能夠緊密結合GTP,從而促進鈣蛋白持續激活細胞信號通路。 文章中,研究人員利用K-Ras的結構和功能設計出了一種新型藥物,這種藥物就能夠有效阻斷GTP的結合作用,并且抑制突變的蛋白保持活性狀態;隨后研究人員對不同的Gαs蛋白的突變進行研究,這些Gαs蛋白時癌細胞中最常發生改變的三種G蛋白組分,激活Gαs蛋白的突變常會誘發垂體瘤。由于Gαs和K-Ras是相同蛋白家族的一部分,而且其具有類似的突變,因此研究人員就認為,改變Gαs或許就會產生與在K-Ras中所觀察到的類似效應,但當研究者進行研究時他們卻發現其所引發的特征與K-Ras并不相同。 當突變的K-Ras過度激活時,由于其能夠緊握GTP,因此研究者就注意到了實際上Gαs會緊握GDP不放,隨后研究者觀察到了突變的Gαs蛋白緊握GDP的X射線結構,并將其與已知的活性和非活性的G蛋白的結構進行比較,突變的Gαs/GDP的結構與相關的活性G蛋白的結構非常相似,因此當突變的Gαs與GDP結合時,其就會一直保持活性。 最后研究者Shokat表示,本文研究結果表明,蛋白質能夠通過結合GTP或GDP,以多種方式來保持活性狀態,由于蛋白質具有較高的靈活性,當其與GDP結合時就會產生多個結構槽,從而利用特殊的藥物就能夠使得癌細胞中的關鍵蛋白失活。后期研究人員希望進行更為深入的研究來尋找更多的癌癥療法新靶點。 下一篇: 利用人工智能分析未經過熒光標記的細胞
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