魚類先天免疫作用機(jī)制研究取得系列進(jìn)展

先天免疫是機(jī)體抵御病原微生物感染的**道防線，它主要是通過在進(jìn)化上高度保守的一系列模式識(shí)別受體來識(shí)別微生物表面保守的、而又在宿主中不存在的病原相關(guān)分子模式來發(fā)揮作用。RLRs受體和NLRs受體家族是脊椎動(dòng)物兩類重要的胞內(nèi)模式識(shí)別受體。中國(guó)科學(xué)院水生生物研究所研究員昌鳴先學(xué)科組對(duì)硬骨魚類的這兩類模式識(shí)別受體家族及其所介導(dǎo)的信號(hào)通路上關(guān)鍵基因的選擇性剪接和免疫功能開展了一系列深入的研究。

該學(xué)科組曾發(fā)現(xiàn)，硬骨魚類I型干擾素通過選擇性剪接，既可產(chǎn)生分泌性又可產(chǎn)生功能性的胞內(nèi)干擾素系統(tǒng)（PLoS Pathog. 9：e1003736. doi： 10.1371/journal.ppat.1003736.）。最近該學(xué)科組博士研究生胡祎瑋等發(fā)現(xiàn)，硬骨魚類RLRs受體抗病毒信號(hào)通路上的關(guān)鍵激酶TBK1至少存在5種形式的剪接異構(gòu)體。進(jìn)一步研究結(jié)果表明：（1）剪接異構(gòu)體TBK1_tv1和TBK1_tv2不僅對(duì)SVCV病毒感染誘導(dǎo)的干擾素啟動(dòng)子活性存在抑制作用，而且也抑制RIG-I、MAVS、TBK1 和IRF3 所誘導(dǎo)的干擾素啟動(dòng)子活性；（2）TBK1_tv1 和TBK1_tv2 能拮抗MAVS和TBK1所誘導(dǎo)的抗病毒相關(guān)基因的表達(dá)，也對(duì)IRF3的磷酸化和入核存在抑制作用；（3）TBK1_tv1和TBK1_tv2能通過與TBK1、IRF3相互作用，干擾TBK1-IRF3復(fù)合體的形成。這些結(jié)果表明TBK1的剪接異構(gòu)體TBK1_tv1和TBK1_tv2在魚類抗病毒免疫反應(yīng)中起著負(fù)調(diào)控的作用。相關(guān)研究以TANK-Binding Kinase 1 (TBK1) isoforms negatively regulate Type I interferon induction by inhibiting TBK1-IRF3 interaction and IRF3 phosphorylation 為題于近日在線發(fā)表于Frontiers in Immunology。

RIP2是NLRs受體信號(hào)通路上的關(guān)鍵接頭蛋白，而NOD1可通過調(diào)控CD44a介導(dǎo)的PI3K-AKT信號(hào)通路影響幼魚的存活。該學(xué)科組博士研究生武小曼等通過篩選獲得了RIP2敲除的純合子品系，通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)合免疫印跡研究了NOD1-RIP2 axis在斑馬魚早期個(gè)體發(fā)育中對(duì)免疫信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響。結(jié)果顯示：（1）RIP2基因的敲除顯著影響斑馬魚的孵化以及幼魚的存活，類似于NOD1，RIP2基因的敲除顯著影響“Antigen processing and presentation”和“NOD-like receptor signaling pathway”等免疫信號(hào)通路；（2）盡管RIP2基因的敲除顯著影響膜受體CD44a的表達(dá)，但NOD1對(duì)CD44a-Lck-PI3K-Akt下游信號(hào)的調(diào)控不依賴于RIP2，NOD1對(duì)MAPK信號(hào)通路的調(diào)控也不依賴于RIP2；。這些結(jié)果以RIP2 is a critical regulator for NLRs signaling and MHC antigen presentation but not for MAPK and PI3K/Akt pathways 為題于近日也在線發(fā)表于Frontiers in Immunology。

上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（Grant Nos. 31672687 和31372531）以及中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（A 類）子課題等項(xiàng)目的資助。