**重建出染色質(zhì)重塑蛋白-核小體的三維結(jié)構(gòu)

高等生物的基因組DNA被緊湊地包裹在細(xì)胞的細(xì)胞核中。DNA緊密地纏繞在大量的被稱作核小體的組蛋白線軸上。比如，人細(xì)胞以這種方式容納長(zhǎng)約兩米的DNA。然而，基因必須不斷經(jīng)過轉(zhuǎn)錄過程形成信使RNA（mRNA）來指導(dǎo)蛋白合成。此外，整個(gè)DNA在細(xì)胞分裂之前必須完成復(fù)制，而且DNA損傷也需要加以修復(fù)。因此，細(xì)胞必須有方法積極授予對(duì)它的基因組的訪問權(quán)限。

這正是染色質(zhì)重塑蛋白（chromatin remodeler, 也譯作染色質(zhì)重塑劑）發(fā)揮作用的時(shí)候。染色質(zhì)重塑蛋白發(fā)揮著至關(guān)重要的作用：它們通過在核小體上來回地滑動(dòng)來拆開DNA片段，替換單個(gè)組蛋白，讓DNA片段釋放出來用于轉(zhuǎn)錄，并且最終在轉(zhuǎn)錄完成時(shí)再次壓縮它。鑒于所有的這一切都是以高度動(dòng)態(tài)的方式發(fā)生的，染色質(zhì)重塑蛋白讓細(xì)胞能夠快速地對(duì)它們的環(huán)境中的變化作出反應(yīng)---這對(duì)啤酒酵母和人細(xì)胞都是如此。在介導(dǎo)基因可及性（gene accessibility）時(shí)，染色質(zhì)重塑蛋白對(duì)發(fā)育和細(xì)胞分化是至關(guān)重要的；細(xì)胞類型是由它們表達(dá)的一組基因來確定的，而染色質(zhì)重塑蛋白有助于確定細(xì)胞身份。

然而到目前為止，人們對(duì)染色質(zhì)重塑蛋白看起來是什么樣子以及它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用知之甚少。 從分子角度而言，功能性的染色質(zhì)重塑蛋白通常是非常大的復(fù)合物，包含許多不同的蛋白組分，這些蛋白組分協(xié)調(diào)發(fā)揮它們的作用使得染色質(zhì)重塑蛋白類似于分子機(jī)器。這些特征也使得確定染色質(zhì)重塑蛋白的詳細(xì)結(jié)構(gòu)是非常困難的。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，德國(guó)慕尼黑大學(xué)基因中心結(jié)構(gòu)分子生物學(xué)主任Karl-Peter Hopfner教授和他的同事們利用低溫電鏡技術(shù)重建出來自嗜熱毛殼菌（Chaetomium thermophilum）的在核小體上滑動(dòng)的染色質(zhì)重塑蛋白INO80（由15個(gè)亞基組成）結(jié)合到單個(gè)核小體上的三維結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月19日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for ATP-dependent chromatin remodelling by the INO80 complex”。

通過分析這些低溫電鏡圖片中的INO80與核小體之間形成的復(fù)合物的隨機(jī)定位視圖，Hopfner和他的團(tuán)隊(duì)將拼接出這種復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。這使得他們能夠揭示出這種染色質(zhì)重塑蛋白與纏繞在組蛋白上的DNA之間的復(fù)雜相互作用，并分析這整個(gè)分子機(jī)器如何發(fā)揮作用。

為了改變核小體的相對(duì)位置，INO80必須首先削弱核小體中的組蛋白和DNA之間的接觸。作為INO80的分子馬達(dá)亞基分段地讓雙鏈DNA從核小體上脫離下來。

這種分子馬達(dá)亞基將DNA送入核小體中。這導(dǎo)致雙鏈DNA環(huán)短暫地形成，這種雙鏈DNA環(huán)可能是核小體上復(fù)雜的染色質(zhì)重塑反應(yīng)的一種重要的中間物。一方面，這種雙鏈DNA讓一些組蛋白暴露出來，這些組蛋白能夠被其他的組蛋白替換從而形成一種不同類型的核小體。另一方面，這種雙鏈DNA最終通過另一種亞基，隨后INO80像棘輪那樣發(fā)揮作用，從而允許這種核小體在DNA上“移動(dòng)”。在這個(gè)拆開過程中，INO80中的其他亞基支持和穩(wěn)定化部分裸露的核小體。

在發(fā)表在同期Nature期刊上的另一項(xiàng)研究中，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的Dale B. Wigley、Xiaodong Zhang和同事們呈現(xiàn)出人色質(zhì)重塑劑INO80與核小體結(jié)合在一起時(shí)的三維結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)揭示出人INO80以一種之前從未被描述過的方式與核小體相互作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月19日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure and regulation of the human INO80–nucleosome complex”。