不同疾病引發(fā)不同的精疲力竭T細(xì)胞亞群產(chǎn)生

人體免疫系統(tǒng)與長(zhǎng)期持續(xù)存在的感染和癌癥等其他慢性疾病之間的斗爭(zhēng)會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的僵局。隨著時(shí)間的推移，戰(zhàn)斗中疲憊的T細(xì)胞逐漸精疲力竭，從而使得細(xì)菌或腫瘤處于優(yōu)勢(shì)地位。在一項(xiàng)新的研究中，利用來(lái)自多個(gè)分子數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了9種不同類型的精疲力竭的T細(xì)胞（exhausted T cell, Tex），這可能對(duì)抵抗慢性感染、自身免疫疾病和癌癥產(chǎn)生影響。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Immunity期刊上，論文標(biāo)題為“Lineage-Determining Transcription Factor TCF-1 Initiates the Epigenetic Identity of T Cells”。

論文資深作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教授John Wherry博士說(shuō)，“精疲力竭的T細(xì)胞已成為慢性感染和癌癥的重要免疫治療靶標(biāo)。如今，我們知道精疲力竭的T細(xì)胞是一組極其多樣化的免疫細(xì)胞。”

在過(guò)去的十年里，Wherry的實(shí)驗(yàn)室一直在描述這些精疲力竭的T細(xì)胞（Tex）群體。總體而言，當(dāng)正常的T細(xì)胞變得精疲力竭時(shí)，它們抵抗細(xì)菌和腫瘤的能力就會(huì)出現(xiàn)缺陷。Tex細(xì)胞還在它們的表面上表達(dá)抑制性受體蛋白，這會(huì)阻止關(guān)鍵的生化通路，使得基因表達(dá)控制發(fā)生變化，改變用于抵抗感染和腫瘤的能量代謝，并阻止**的免疫功能產(chǎn)生。

靶向由Tex細(xì)胞表達(dá)的這些抑制性受體（如PD-1或CTLA-4）的新型高效免疫療法已在黑色素瘤和其他疾病患者中顯示出驚人的效果，并也具有抵抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥的潛力。盡管Tex細(xì)胞參與動(dòng)物模型對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物作出的反應(yīng)，但是它們?cè)谌祟愔械闹委煼磻?yīng)或失敗的潛在免疫學(xué)機(jī)制現(xiàn)在才被認(rèn)真研究。

“精疲力竭的T細(xì)胞是極其多樣化的，就如T細(xì)胞的所有類型那樣。這種顯著的多樣性是人類免疫系統(tǒng)的特征，這是因?yàn)樗仨毣旧嫌修k法對(duì)一個(gè)人在一生中可能遇到的每一種細(xì)菌做出免疫反應(yīng)。”

了解到這一點(diǎn)，這些研究人員想要知道Tex細(xì)胞群體的多樣性會(huì)揭示關(guān)于疾病本身及它在患者中發(fā)病過(guò)程的哪些信息。他們開(kāi)發(fā)出一種測(cè)試方法來(lái)研究控制Tex細(xì)胞中的基因表達(dá)的分子，具體而言就是在來(lái)自HIV病毒載量得到良好控制的HIV感染者的血液中，對(duì)Tex細(xì)胞群體和其他T細(xì)胞類型中的這些分子進(jìn)行比較。

接下來(lái)，他們鑒定出核心的精疲力竭特異性基因，并鑒定出來(lái)自HIV病毒載量未受到控制的患者的Tex細(xì)胞群體和來(lái)自人類肺癌患者的Tex細(xì)胞群體中的疾病誘導(dǎo)的分子變化。利用這些數(shù)據(jù)，Tex細(xì)胞可在轉(zhuǎn)錄因子和抑制性受體方面分為9種不同的表達(dá)模式。

鑒于這些Tex細(xì)胞類型與特定疾病類型和進(jìn)展的關(guān)系，這些研究人員的目標(biāo)是使用Tex細(xì)胞類型的特征來(lái)評(píng)估患者的總體免疫健康狀況和對(duì)某種療法作出反應(yīng)的可能性。Wherry說(shuō)，“我們希望能夠根據(jù)患者的精疲力竭T細(xì)胞庫(kù)及其個(gè)體特征選擇和調(diào)整免疫療法。”