開發(fā)出首個(gè)針對(duì)軍團(tuán)桿菌SdeA酶的抑制劑

抗微生物劑耐藥性（antimicrobial resistance, AMR）是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要醫(yī)學(xué)問題，影響人體健康和經(jīng)濟(jì)狀況。在一項(xiàng)新的研究中，來自德國法蘭克福大學(xué)的Ivan Dikic教授及其團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種抵抗細(xì)菌的新策略。他們揭示出一種軍團(tuán)桿菌毒素的分子作用機(jī)制并開發(fā)出首個(gè)抑制劑。相關(guān)研究結(jié)果于2018年5月23日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Insights into catalysis and function of phosphoribosyl-linked serine ubiquitination”。

隨著耐藥性持續(xù)蔓延，常見的感染如肺炎和沙門氏菌病越來越難以治療。導(dǎo)致這種抗微生物劑耐藥性危機(jī)的因素有兩個(gè)：人類使用抗生素的疏忽和30多年來未開發(fā)出真正的新型抗生素。根據(jù)世界銀行近期發(fā)布的一份報(bào)告，到2050年，抗微生物劑耐藥性可能會(huì)降低全球國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）1.1％～3.8％。

科學(xué)工作正在進(jìn)行，以便更好地控制微生物感染。一種有前景的方法是通過阻斷給宿主細(xì)胞和組織造成損傷的微生物過程來限制這種損傷。Dikic實(shí)驗(yàn)室在過去的十年里一直在這個(gè)領(lǐng)域開展研究。Dikic說，“我們認(rèn)為我們能夠找到新的治療方法：利用合理設(shè)計(jì)的藥物靶向一類特定的細(xì)菌效應(yīng)物作為對(duì)傳統(tǒng)抗生素的補(bǔ)充。以這種方式，致病性損傷就能夠減少，這有助患者更好地耐受細(xì)菌感染。這是一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，正在科學(xué)界吸引著越來越多的關(guān)注。”

為了證實(shí)這種策略是解決細(xì)菌感染的一種可行方案，Dikic團(tuán)隊(duì)研究了已知會(huì)引起肺炎并對(duì)免疫功能低下患者是特別危險(xiǎn)的軍團(tuán)桿菌。近期，這些研究人員參與確定了軍團(tuán)桿菌用來控制它的宿主細(xì)胞的一種新的酶學(xué)機(jī)制。論文共同作者、作為Dikic團(tuán)隊(duì)成員之一的Sagar Bhogaraju博士報(bào)道，“我們證實(shí)軍團(tuán)桿菌SdeA酶是一種有毒的細(xì)菌效應(yīng)物。它通過靶向泛素系統(tǒng)促進(jìn)細(xì)菌擴(kuò)散，其中這種泛素系統(tǒng)是細(xì)菌細(xì)胞抵抗應(yīng)激的強(qiáng)大保護(hù)機(jī)制之一。”

在這項(xiàng)新的研究中，Dikic團(tuán)隊(duì)報(bào)道他們?nèi)〉昧诉M(jìn)一步的突破：他們成功地解析出SdeA的原子結(jié)構(gòu)。論文**作者、作為Dikic團(tuán)隊(duì)成員之一的Sissy Kalayil博士說，“這種酶是非常獨(dú)特的，并通過一種兩步機(jī)制來催化反應(yīng)。我們的結(jié)果是非常令人興奮的，這是因?yàn)樗鼈兘沂境鲞@種機(jī)制的原子細(xì)節(jié)，并使得合理設(shè)計(jì)抑制劑成為可能。”

這些研究人員還揭示出這種細(xì)菌效應(yīng)物很可能如何在宿主細(xì)胞內(nèi)選擇它的靶蛋白，并通過讓泛素附著到這些靶蛋白上來發(fā)揮它的作用。他們還開發(fā)出**個(gè)在體外阻斷這種反應(yīng)的抑制劑。Dikic評(píng)論道，“我們的基本發(fā)現(xiàn)允許我們證實(shí)這種酶是可藥靶向的。不過，這是初步發(fā)現(xiàn)。在我們能夠在治療上利用這種新機(jī)制之前，我們?nèi)匀挥泻荛L的路要走。我們肯定不會(huì)就此罷手。”最有可能的是，軍團(tuán)桿菌并不是**使用這種機(jī)制的細(xì)菌。