參與人細胞中基因調節(jié)的DNA甲基化也可是數(shù)字化的和隨機的

我們體內的每個細胞都有相同的基因組（genome），并且有潛力變成任何類型的細胞。在發(fā)育期間，表觀基因組（epigenome）介導讓細胞成為皮膚細胞或神經元的過程。如果基因組是計算機硬件的話，那么表觀基因組就是將某些基因開啟而讓其他基因關閉來讓細胞成為皮膚細胞或者開啟或關閉其他基因來讓細胞成為神經元的軟件。

表觀基因組在很大程度上被編碼為一組細胞類型特異性的被稱作DNA甲基化的DNA化學修飾。在一項新的研究中，來自美國國家衛(wèi)生研究院路線圖表觀基因組學項目（National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project）的研究人員發(fā)現(xiàn)參與基因調節(jié)的DNA甲基化在很大程度上是數(shù)字化的和隨機的，而且每個細胞中的母本和父本基因拷貝在某個時間段內是開啟或關閉的。相關研究結果于2018年8月23日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Allele-specific epigenome maps reveal sequence-dependent stochastic switching at regulatory loci”。

論文通信作者、美國貝勒醫(yī)學院計算與綜合生物醫(yī)學研究中心聯(lián)合主任Aleksandar Milosavljevic博士說，“我們想要更好地理解一種被稱作序列依賴性等位基因特異性甲基化（sequence-dependent, allele-specific methylation, SD-ASM）的細胞基因調節(jié)機制。我們使用了一種被稱作全基因組亞硫酸氫鹽測序（whole-genome bisulfite sequencing, WGBS）的方法，它允許我們在多種人類細胞類型中在單分子分辨率下觀察基因調節(jié)。我們能夠確定在單個細胞的父本和母本染色體中的同一基因的表觀基因組差異。我們能夠觀察到之前無法觀察到的東西。”

利用這種高分辨率方法，Milosavljevic及其同事們發(fā)現(xiàn)SD-ASM介導的基因調節(jié)以類似于家用恒溫器的方式發(fā)揮作用，但是也具有獨特的特征。恒溫器具有一個預先設置好的溫度值（比如23.3攝氏度），在這個溫度下，空調機將會開啟。當溫度低于這個預設值時，空調機將會關閉。這個過程是數(shù)字化的，這意味著空調機開啟或關閉，不存在中間的活動狀態(tài)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，像家用恒溫器一樣，這種基因調節(jié)機制也是數(shù)字化的；它會在一小部分時間內開啟或關閉基因，不存在中間的活動狀態(tài)。

Milosavljevic說，“我們還發(fā)現(xiàn)這種基因調節(jié)過程是隨機的。再次以恒溫器進行比較，在常規(guī)的恒溫器中，當溫度達到預設的23.3攝氏度時，空調機開啟的概率是100％。另一方面，在隨機的恒溫器中，空調機開啟的概率會隨著溫度達到23.3攝氏度時增加，但是一旦達到23.3攝氏度，空調機開啟的概率不會是100％。在23.3攝氏度時，空調機有可能不會開啟，但隨著溫度的升高，空調機開啟的概率會變得更高。”

就基因調節(jié)機制而言，控制父本和母本基因的特定遺傳變體可能代表著用來比較的恒溫器中的不同“預設溫度值”，這就導致在每個人細胞中的母體和父本基因拷貝在表達程度上存在著差異。

Milosavljevic說，“比如，對神經元中的特定基因而言，母本基因拷貝的'恒溫器'被設置在22.7攝氏度時開啟，而母本基因拷貝的'恒溫器'被設置在23.3攝氏度時開啟。這意味著父本和母本基因拷貝在開啟上存在著差異，從而導致一個基因的兩個拷貝（即父本拷貝和母本拷貝）之間存在不平衡。我們發(fā)現(xiàn)5％～8％的表觀基因組顯示出這種不平衡?！?/span>