人類如何有效攻克結(jié)核病

結(jié)核病（肺結(jié)核）是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，其可侵及機(jī)體多種臟器，以肺部結(jié)核感染最為常見。去年“湖南桃江肺結(jié)核事件”再次讓肺結(jié)核進(jìn)入了大家的視野。人們對肺結(jié)核的認(rèn)識可能局限于林黛玉、魯迅、林徽因等名人，他們都因結(jié)核病離世。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2017年全球結(jié)核病報(bào)告》中指出，盡管結(jié)核病發(fā)病率在以每年2%的速度緩慢下降，但2016年，全球仍約有1040萬例新發(fā)病例，170萬人致死。印度、印度尼西亞、中國、菲律賓、巴基斯坦、尼日利亞和南非等7國占據(jù)全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)的64%。作為一種古老的傳染病，世界各國一直在與結(jié)核病斗爭。盡管多年來，科學(xué)家們在診斷技術(shù)、藥物開發(fā)、治療手段都取得了眾多成果，但結(jié)核病依然是十大致死原因之一，僅次于艾滋病。

據(jù)2017年國家衛(wèi)計(jì)委疾控局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，中國處于全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家行列。2011-2016年，中國年報(bào)告結(jié)核病患者數(shù)均在90萬左右，且疫情分布不均衡，西部高于中、東部，農(nóng)村高于城市。目前中國結(jié)核病防治的重要挑戰(zhàn)是耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率低、病原學(xué)確診率低、篩查率低、耐藥率高。

近年來，全球科學(xué)家們在結(jié)核病研究領(lǐng)域取得了重要的研究成果，近日，一篇刊登在國際**雜志Nature上的題為“A multi-cohort study of the immune factors associated with M. tuberculosis infection outcomes”的研究報(bào)告中[1]，來自斯坦福大學(xué)的Yueh-hsiu Chien教授與Purvesh Khatri教授聯(lián)合研究進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模的分析。他們發(fā)現(xiàn)，潛伏性結(jié)核感染與CD16分子及自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的增強(qiáng)型細(xì)胞毒性反應(yīng)直接相關(guān)，而持續(xù)的炎癥會影響到T細(xì)胞與B細(xì)胞。隨后研究人員通過對三個縱向隊(duì)列進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外周自然殺傷細(xì)胞水平的改變能夠指示患者疾病的進(jìn)展和其對療法的反應(yīng)，同時其還與活動性肺結(jié)核患者肺部炎癥的狀態(tài)成反向關(guān)系，即外周自然殺傷細(xì)胞水平的數(shù)量越多，患者機(jī)體的疾病活性就越低。總而言之，研究人員的發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家們了解結(jié)核病潛伏期的機(jī)體病理學(xué)表現(xiàn)提供了重要的見解，同時還能幫助確定可能影響患者感染的因素。

如今隨著科學(xué)家們研究的深入，結(jié)核病為何難治的謎題漸漸被揭開了，2018年7月，一篇刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中[2]，來自美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的科學(xué)家們通過研究揭示了結(jié)核分枝桿菌在巨噬細(xì)胞中逃避死亡的分子機(jī)制，文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了NAD+耗損觸發(fā)程序性細(xì)胞死亡來殺死被結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞，這或?yàn)楹笃陂_發(fā)針對肺結(jié)核靶向療法的新型策略提供新的思路。2017年5月，一項(xiàng)刊登在國際雜志Nature上的研究報(bào)告中[3]，來自美國哈佛大學(xué)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病難治的原因或許是其能利用蛋白LamA產(chǎn)生多樣化的細(xì)菌亞群，當(dāng)利用結(jié)核分枝桿菌進(jìn)行研究時，她們發(fā)現(xiàn)，缺乏lamA的結(jié)核分枝桿菌形成多樣性更少的且對抗生素敏感性更加均一化的細(xì)菌群體。比如，當(dāng)接觸一線抗結(jié)核分枝桿菌藥物利福平時，缺乏lamA的結(jié)核分枝桿菌要比野生型結(jié)核分枝桿菌更不能夠存活下來。因此，未來研究人員開發(fā)抑制lamA或其表達(dá)的蛋白的方法或許是可行的，這就會導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌群體出現(xiàn)更少的差異，并且潛在對藥物產(chǎn)生一定的敏感性。此前來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科學(xué)家通過研究揭示了結(jié)核分枝桿菌如何利用特殊分子cGAS來“欺騙”病人免疫系統(tǒng)，從而降低自身的免疫防御力，相關(guān)研究或能幫助科學(xué)家開發(fā)出新型抗結(jié)核療法[4]。

結(jié)核病的準(zhǔn)確高效檢測對于患者能夠及時接受治療至關(guān)重要，近些年來，科學(xué)家們在結(jié)核病檢測領(lǐng)域的研究也取得了一定的成績，今年4月，來自斯坦陵布什大學(xué)的科學(xué)家們就通過研究開發(fā)出了一種新型的結(jié)核病檢測手段[5]，能在患者出現(xiàn)癥狀之前兩年內(nèi)對患者進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，研究者表示，他們開發(fā)了一種利用血液樣本檢測四基因表達(dá)譜的方式預(yù)測結(jié)核病高風(fēng)險人群患病的方法，同時驗(yàn)證了這種方法的有效性；2017年12月，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報(bào)告中[6]，來自美國和澳大利亞等國家的科學(xué)家開發(fā)出一種新的結(jié)核病尿液測試方法，其準(zhǔn)確性比之前的尿液測試方法高出1000倍，而且比皮膚測試法和細(xì)菌培養(yǎng)法快得多。這種新方法能檢測結(jié)核分枝桿菌外表面中的脂肪阿拉伯甘露聚糖分子，相比于數(shù)天才能夠給出檢測結(jié)果的皮膚測試法和細(xì)菌培養(yǎng)法而言，這種新的測試方法僅需12小時就給出檢測結(jié)果。2017年3月，來自牛津大學(xué)的研究人員通過研究**證實(shí)了，一種用于檢測病人痰液中肺結(jié)核細(xì)菌的不到24小時基因測試方法（sub-24 hour genetic test）能夠替換標(biāo)準(zhǔn)的肺結(jié)核（TB）診斷方法[7]。

除了在結(jié)核病檢測和闡明結(jié)核病為何頑固上科學(xué)家們?nèi)〉玫某煽兺猓陙恚茖W(xué)家們通過研究闡明了多種有效治療結(jié)核病的手段，比如8月初刊登在NEJM上的一篇研究報(bào)告中，來自麥吉爾大學(xué)的科學(xué)家們通過對850名患有慢性TB感染的兒童及6800名成年人患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對于感染慢性結(jié)核桿菌的老年人及兒童群體來說，更短期的治療或許更加有效以及安全。文章中研究人員給與患者兩種不同的療法：為期9個月的INH治療以及為期4個月的rifampin治療。通過比較發(fā)現(xiàn)，短期的rifampin治療治愈率達(dá)到了85%，而另外一種更長期的療法治愈率僅有75%[8]。在今年1月份刊登在Cell雜志上的一篇研究報(bào)告中，來自加拿大蒙特利爾大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究在結(jié)核病疫苗開發(fā)上取得了新的突破，他們發(fā)現(xiàn)，重編程造血干細(xì)胞或許就能有效抵抗肺結(jié)核；研究者**發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卡介苗以能夠到達(dá)骨髓的方式給予小鼠時，它能夠重編程造血干細(xì)胞，而這些原始的干細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生所有的免疫細(xì)胞，包括我們的先天性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞，這是抵抗肺結(jié)核的**道防線[9]。

2017年3月發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來自瑞典、法國、比利時和瑞士的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種方法能逆轉(zhuǎn)結(jié)核分枝桿菌對一種藥物產(chǎn)生耐受性。文章中，他們描述了如何利用篩選得到的化合物ethionaide來治療被耐藥性結(jié)核分枝桿菌菌株感染的病人[10]。同一個月，來自英國華威大學(xué)等多個機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究，成功利用來自土壤中細(xì)菌衍生的化合物開發(fā)出了治療肺結(jié)核（TB）的新型療法[11]。2016年9月，刊登在國際雜志Cell上的一篇研究報(bào)告中，來自美國麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，證實(shí)了抗體保護(hù)可能有助控制導(dǎo)致肺結(jié)核（TB）的細(xì)菌感染；文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，除了能夠結(jié)合到靶病原體和對它們進(jìn)行標(biāo)記以便被免疫系統(tǒng)破壞之外，抗體也直接通過結(jié)合一種被稱作Fc受體的細(xì)胞表面蛋白來激活先天免疫系統(tǒng)中殺死病原體的細(xì)胞[12]。

2018年9月，聯(lián)合國大會期間將進(jìn)行結(jié)核病的主題討論，尋求國家元首的承諾，這將是聯(lián)大史上第5次以公共衛(wèi)生為主題的會議，前四次分別是艾滋病、細(xì)菌耐藥、非傳染性慢性病和埃博拉；同時我們也希望未來科學(xué)家們能通過大量的研究來攻克人類結(jié)核病難題！