揭示細胞通過葡萄糖代謝觸發(fā)排毒機制

當(dāng)我們攝入食物時，我們的身體會降解食物產(chǎn)生葡萄糖以便從中獲取能量。在體內(nèi)如何處理葡萄糖對全球幾乎所有生命都是至關(guān)重要的，因而也在糖尿病等許多疾病中起著重要的作用。鑒于葡萄糖代謝是如此古老和重要的，在實驗室中對它進行操縱也是非常困難的。與人體細胞中的許多基因或途徑不同的是，人們不能僅關(guān)閉參與葡萄糖代謝的過程來觀察它與其他途徑如何存在關(guān)聯(lián)，這是因為如果這樣做，細胞會死掉，這些關(guān)聯(lián)也就喪失了。

當(dāng)細胞中發(fā)生差錯時，一種觸發(fā)細胞解毒過程的途徑會移除有毒物質(zhì)和堆積物。當(dāng)人們在研究各種類型的疾病---比如癌癥、糖尿病、炎癥性疾病和諸如阿爾茨海默病之類的神經(jīng)退行性疾病---時，這種途徑就會處于活躍狀態(tài)。觸發(fā)這個途徑的一種關(guān)鍵蛋白是KEAP1。

在大多數(shù)研究生物學(xué)特征的技術(shù)中，科學(xué)家們僅能看到細胞活動的快照。美國芝加哥大學(xué)化學(xué)系助理教授Raymond Moellering及其團隊試圖通過開發(fā)用于測量活細胞中的活動和相互作用的技術(shù)來改進這一點。

在一項新的研究中，通過聯(lián)合使用多種技術(shù)，Moellering團隊發(fā)現(xiàn)細胞中的葡萄糖堆積會觸發(fā)KEAP1發(fā)揮作用。看起來很清楚的是，KEAP1監(jiān)測葡萄糖代謝，并因此啟動了排毒機制。相關(guān)研究結(jié)果于2018年10月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“A metabolite-derived protein modification integrates glycolysis with KEAP1–NRF2 signalling”。

奇怪的是這是如何發(fā)生的。這些研究人員證實當(dāng)KEAP1接觸葡萄糖降解過程中產(chǎn)生的代謝分子---丙酮醛（methylglyoxal）時，丙酮醛選擇性地修飾KEAP1，從而在它的近端半胱氨酸和精氨酸殘基之間形成甲基咪唑交聯(lián)物。這種翻譯后修飾導(dǎo)致KEAP1蛋白發(fā)生二聚化、NRF2聚集和NRF2轉(zhuǎn)錄程序激活，從而開始啟動解毒機制。之前的方法無法檢測這些代謝分子、蛋白和通路如何在細胞中相互作用。

總之，這項研究證實細胞通過葡萄糖代謝觸發(fā)排毒機制來保護自己免受損傷，但是存在太多的代謝分子---正如糖尿病等疾病中發(fā)生的情形---可能超出了細胞解毒機制的清除能力。

這一發(fā)現(xiàn)可能指明了新的治療方法。制藥公司對如何讓KEAP1激活和失活非常感興趣，這是因為它是許多疾病的關(guān)鍵。Moellering說，之前靶向KEAP1的嘗試在臨床試驗中遇到了挑戰(zhàn)；這種對葡萄糖代謝如何與細胞解毒途徑直接關(guān)聯(lián)在一起的新理解可能會提出一種新的方法來實現(xiàn)同樣的效果。