科學(xué)家揭示靶向雄激素受體治療皮膚癌的新機(jī)制

眾所周知，伴隨年齡增長癌癥風(fēng)險逐漸增加，許多研究證實這與基質(zhì)成纖維細(xì)胞（stromal fibroblast）的衰老和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast, CAF）的激活存在關(guān)聯(lián)。但是到目前為止雄激素受體在這一背景下的發(fā)揮作用所知甚少。最近來自美國麻省總醫(yī)院的研究人員在這方面取得了一些進(jìn)展，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊JCI上。

在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)惡變前皮膚癌病變部位下的真皮成纖維細(xì)胞以及來自三種主要皮膚癌類型（鱗狀細(xì)胞癌，基底細(xì)胞癌和黑色素瘤）的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞中均存在雄激素受體表達(dá)的下調(diào)。從功能上來說，如果在人的原代真皮成纖維細(xì)胞中抑制雄激素受體表達(dá)能夠誘導(dǎo)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞激活的早期步驟，而研究人員又在一個皮膚癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)雄激素受體在真皮成纖維細(xì)胞中的缺失也會增強(qiáng)鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤細(xì)胞的成瘤能力。

機(jī)制研究表明，雄激素受體能夠與CSL/RBP-Jk形成復(fù)合體對一些關(guān)鍵的CAF效應(yīng)因子發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。雄激素受體和CSL是各自表達(dá)的正向決定因素，而BET抑制劑能夠拮抗CSL表達(dá)下降產(chǎn)生的效應(yīng)，并重新恢復(fù)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞內(nèi)雄激素受體表達(dá)和活性。雄激素受體在這些細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)增加能夠克服CSL缺失導(dǎo)致的后果，足以阻止癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的生長以及對臨近癌細(xì)胞的促進(jìn)效應(yīng)。因此，這項研究的結(jié)果提示未來或可以雄激素受體作為靶點開發(fā)新的癌癥預(yù)防和治療手段。