當(dāng)你感冒或患上諸如糖尿病等慢性病時(shí) 機(jī)體的DNA表達(dá)是如何被改變的

近日，一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Longitudinal personal DNA methylome dynamics in a human with a chronic condition”的研究報(bào)告中，來(lái)自中國(guó)四川大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家們對(duì)人類(lèi)在慢性病狀況下機(jī)體的DNA甲基化動(dòng)態(tài)學(xué)變化進(jìn)行了縱向研究分析，

我們都知道，表觀遺傳學(xué)會(huì)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，同時(shí)表觀遺傳學(xué)在個(gè)體的精準(zhǔn)化健康上扮演著關(guān)鍵角色，而同時(shí)其又受到了外界環(huán)境和個(gè)體生活方式的明顯影響；文章中，研究人員在36個(gè)多月內(nèi)對(duì)來(lái)自人類(lèi)志愿者機(jī)體收集的外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)進(jìn)行全基因組DNA甲基化和相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析研究，最后得到了28個(gè)甲基化組(methylome)以及57個(gè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集。

研究者發(fā)現(xiàn)，DNA的甲基化改變與參與者機(jī)體葡萄糖水平頻繁改變直接相關(guān)，同時(shí)機(jī)體的轉(zhuǎn)錄組學(xué)在諸如病毒感染等事件中會(huì)經(jīng)歷動(dòng)態(tài)化的改變，在臨床檢測(cè)到機(jī)體葡萄糖水平升高之前，大部分的DNA綜合甲基化組改變都會(huì)發(fā)生80-90天；而當(dāng)研究人員對(duì)個(gè)體的甲基化組數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行深度分析后他們發(fā)現(xiàn)了空前數(shù)量的等位基因差異性的甲基化區(qū)域，這些區(qū)域會(huì)保持不變，同時(shí)其又優(yōu)先于等位基因的特異性基因調(diào)節(jié)作用直接相關(guān)。本文研究結(jié)果表明，不同類(lèi)型組學(xué)數(shù)據(jù)的改變或與個(gè)體機(jī)體不同的生理學(xué)方面直接相關(guān)，比如慢性疾病狀態(tài)下的DNA甲基化和急性事件下的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化等。

我們都知道，人生來(lái)機(jī)體中就攜帶有一連串的特殊DNA序列，其以基因的形式存在，并能編碼機(jī)體的多個(gè)特征，比如眼睛的顏色、身高，甚至機(jī)體特性等。通常情況下我們會(huì)認(rèn)為這些基因并不會(huì)發(fā)生改變，但在現(xiàn)實(shí)中，這些基因的表達(dá)方式，以及其轉(zhuǎn)化成為蛋白質(zhì)的方式都會(huì)經(jīng)常會(huì)發(fā)生變化的。

目前研究人員對(duì)其中所涉及的很多變化并不清楚，包括諸如感冒和較為復(fù)雜的慢性疾病如何影響機(jī)體基因的表達(dá)？這項(xiàng)研究中，Michael Snyder教授及其同事就通過(guò)研究闡明了其中所涉及的分子機(jī)制，此前研究人員嘗試追蹤機(jī)體在應(yīng)對(duì)多種疾病時(shí)是如何在分子水平上發(fā)生改變的。這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)深入研究就對(duì)此進(jìn)行了深入解釋?zhuān)嚓P(guān)研究結(jié)果能夠幫助闡明當(dāng)遭遇感冒或慢性病發(fā)作時(shí)機(jī)體的分子機(jī)器是如何被干擾的。

在過(guò)去近乎三年時(shí)間里，研究者Snyder共患過(guò)6次感冒，其中兩次感冒后其機(jī)體的血糖水平顯著升高，達(dá)到了糖尿病的水平。在每一次病毒性疾病暴發(fā)期間，研究者Snyder就會(huì)觀察到其機(jī)體中轉(zhuǎn)錄組學(xué)會(huì)發(fā)生明顯變化，轉(zhuǎn)錄組學(xué)即是提示機(jī)體基因活性水平的DNA分子目錄。

在每一種疾病患病期間，一組參與機(jī)體免疫反應(yīng)發(fā)生的核心基因就會(huì)被激活，提到這一點(diǎn)我們很多人都能夠理解，但每一次的病毒感染卻會(huì)誘發(fā)一組單獨(dú)的基因發(fā)生激活，這就能夠反映機(jī)體的感染是由不同類(lèi)型病毒所誘發(fā)的狀況。當(dāng)研究者Snyder從每一次的細(xì)菌/病毒感染中恢復(fù)過(guò)來(lái)后，其機(jī)體的轉(zhuǎn)錄組又會(huì)恢復(fù)到正常狀況，同時(shí)機(jī)體的免疫反應(yīng)基因的活性也會(huì)被抑制，而這一切都是在意料之中的。

當(dāng)Snyder對(duì)其機(jī)體基因組的DNA甲基化修飾進(jìn)行研究后他得到了非常有意思的結(jié)果，DNA分析結(jié)果表明，其機(jī)體DNA的甲基化模式在過(guò)去三年里僅發(fā)生了兩次改變，這兩次變化都是在研究者Snyder機(jī)體的血糖上升之前發(fā)生的，換句話說(shuō)，在血糖失調(diào)時(shí)和糖尿病發(fā)作時(shí)其機(jī)體的DNA就會(huì)被修飾，這些變化中有許多都是在已知的代謝控制中起作用的基因附近發(fā)生的。Snyder說(shuō)道，我們都知道，甲基化修飾與基因活性的改變直接相關(guān)，即甲基基團(tuán)的存在通常會(huì)關(guān)閉基因表達(dá)，同時(shí)這些代謝基因的調(diào)節(jié)序列也會(huì)受到干擾，從而誘發(fā)機(jī)體血糖水平異常，促進(jìn)糖尿病發(fā)生。

讓研究人員不可思議的是，甲基化組的改變會(huì)在機(jī)體血糖水平升高之前發(fā)生，由于其是提前發(fā)生的，這或許就是一種特殊的信號(hào)提示，甲基化改變實(shí)際上或許會(huì)誘發(fā)機(jī)體葡萄糖水平的異常，一旦機(jī)體葡萄糖水平下降，甲基化水平也會(huì)隨之下降。這項(xiàng)研究中，研究人員**在糖尿病前期過(guò)程中觀察到了機(jī)體所發(fā)生的變化，這對(duì)于理解不同類(lèi)型糖尿病的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，同時(shí)對(duì)于開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)有效逆轉(zhuǎn)糖尿病發(fā)生，甚至研究其它相關(guān)疾病也意義重大。

研究者Snyder以這種方式對(duì)他自身監(jiān)測(cè)了8年時(shí)間，盡管本文研究只報(bào)道了其中3年的變化，在此期間，Snyder定期提取其自身的血液樣本進(jìn)行DNA和RNA的分析，他希望能夠盡可能收集到更多的信息來(lái)闡明當(dāng)遭遇病原體入侵或糖尿病發(fā)生時(shí)，機(jī)體的分子“藍(lán)圖”是如何發(fā)生改變的。

下一步研究者還想通過(guò)更為深入的研究來(lái)觀察這些改變是否也存在于其它研究對(duì)象中，雖然不可能像監(jiān)測(cè)自身機(jī)體那樣對(duì)一大群人進(jìn)行有效監(jiān)測(cè)，但研究者表示，他們下一步將準(zhǔn)備對(duì)100名多年來(lái)參與類(lèi)似研究的人群進(jìn)行深度分析。