大麻如何在使用遺傳易感小鼠的研究中損害青少年大腦

約翰斯·霍普金斯大學醫學研究人員在研究一種與嚴重的人類精神疾病有關的基因版本的青少年小鼠時，發現他們已經發現了一種可能的解釋，即大麻可能如何損害一些人類青少年的大腦。

研究人員在一份將于2019年出版的“生物精神病學”雜志上發表的一份報告中表示，他們發現，暴露會增加青少年小鼠特定類型腦細胞的炎癥，這種小鼠攜帶與精神分裂癥，雙相情感障礙有關的罕見基因突變。和其他主要的精神疾病。在一個概念驗證實驗中，研究人員然后使用非甾體抗炎藥NS398來抑制大腦中的罐誘導的炎癥。研究人員報告說，他們能夠預防大麻對大鼠的腦損傷，這些小鼠似乎對遺傳上的有害影響很敏感。

“我們在老鼠體內看到的炎癥很可能在許多吸食大麻的人身上被激活，但我們的結果可能有助于解釋為什么以及如何使某些老鼠和某些人在遺傳上傾向于經歷增強的炎癥反應和腦損傷，”Mikhail“Misha”Pletnikov說。 ，醫學博士，博士，約翰霍普金斯大學醫學院精神病學和行為科學教授。

“現在大麻正朝著廣泛的合法化和娛樂用途方向發展，重要的是要了解為什么它對每個人都沒有害處，”Atsushi Kamiya博士說，他是這項研究的共同資深作者，副教授。約翰斯·霍普金斯大學醫學院的精神病學和行為科學。“還有很多我們不知道鍋具體如何影響大腦。”

Pletnikov說，雖然必須進行更多研究以確定他們的研究結果是否適用于人類，但已經清楚的是，大麻的使用與持久的認知問題有關，但只有一部分人在青春期使用過壺。科學家面臨的挑戰是確定可能增加大麻不利影響的風險因素。Pletnikov說，掌握這些信息可以帶來有效的預防策略。研究人員選擇嘗試一種精神疾病的小鼠模型，這種疾病攜帶最初在蘇格蘭家庭中發現的DISC1基因突變，其中許多成員被診斷患有精神分裂癥。 ，雙相情感障礙和重度抑郁癥。

研究人員使用的小鼠在他們的大腦中制造了錯誤的DISC1蛋白。當小鼠大約30天大，嚙齒動物相當于青少年時，研究人員給他們注射了8毫克/千克D9-四氫大麻酚(THC) - 大麻中的活性化學物質，負責感覺很高 - 每天三天，有點模仿青春期每日吸煙的風險。

然后研究人員停止THC暴露三周，然后測試小鼠的行為和認知缺陷。

“從本質上講，我們讓他們像青少年一樣享受他們的樂趣，然后讓他們有足夠的時間度過他們的青年時期，或者從人類的角度來看人們到了20多歲的時候，他們過著成年的生活并且可能開始注意到認知問題，” Pletnikov。

小鼠喜歡探索以前未訪問的地方或新物體，但更少檢查熟悉的地方或物體，建議老鼠有識別記憶。出于這個原因，研究人員經常使用Y迷宮測試或新的物體識別測試來評估小鼠的識別記憶。在Y迷宮測試中，形狀像字母“Y”的迷宮最初暴露于兩個張開的臂和一個被阻擋的臂。之后，當先前被阻擋的手臂可以接近時，與之前訪問過的手臂相比，對照小鼠在之前被阻擋的手臂上花費的時間更長。在新的物體識別測試中，小鼠最初呈現兩個相同的物體;之后，其中一個對象被替換為新對象。與熟悉的對象相比，對照鼠標花費了更多的時間來探索新對象。在兩個測試中，對照小鼠表現出良好的識別記憶相比之下，暴露于THC的雄性DISC1小鼠顯示出缺乏識別記憶，因為他們探查了先前被阻擋的Y迷宮臂和新物體，就像他們檢查熟悉的手臂和物體一樣。

研究人員表示，這表明暴露于大麻的DISC1小鼠的識別記憶較差。THC對雌性DISC1小鼠識別記憶的影響不如雄性DISC1小鼠深，因此研究人員選擇將重點放在雄性小鼠身上進行剩余實驗。

“在人們看來，女性在青少年時期吸食大麻的認知效果似乎比男性更持久，這是我們目前無法解釋的差異，”Pletnikov說。

為了找出哪些特定的腦細胞可能更多地負責介導THC的損傷，研究人員隨后對他們的小鼠進行基因工程改造，使突變DISC1僅在發送電反應和編碼記憶的神經元中打開，或僅在星形膠質細胞中打開，“幫助者“為神經元提供支持和保護的腦細胞。

然后他們將青春期的兩組小鼠暴露于THC，如前所述(連續三周，然后關閉三周)，并再次對識別記憶進行相同的測試。他們發現只有當星形膠質細胞中的突變DISC1開啟時，小鼠才會出現認知問題。

然后，為了看看DISC1在這些星形膠質細胞中發生了什么錯誤以改善盆栽引起的認知問題，研究人員研究了與DISC1小鼠相比，暴露于THC后具有突變DISC1的小鼠腦中哪些基因變得或多或少變得活躍。沒有暴露于THC的THC暴露或對照小鼠。他們確定了56個與炎癥相關的基因，這些基因在暴露于THC的突變DISC1小鼠的大腦中特異性地開啟。

為了觀察遏制腦部炎癥是否可以預防暴露于THC的DISC1突變小鼠的記憶問題，研究人員使用了一種抗炎藥物。

青春期突變DISC1小鼠在每日注射THC前30分鐘給予抗炎藥物NS398。Pletnikov說，當老鼠進行老齡化和測試時，他們在認知測試中沒有記憶問題。

“如果我們的結果適用于人們，他們建議我們可以開發更安全的抗炎治療，以防止大麻使用的長期后果，”Pletnikov說。Kamiya補充說，能夠識別那些易感并阻止他們參加大麻使用的人是保護青少年記憶的另一種選擇。

至于未來的工作，Pletnikov和Kamiya的實驗室正在合作，利用其他動物模型擴展這些研究，以確定各種遺傳脆弱性如何在大麻對發育中的大腦的影響中發揮作用。