SSBP4基因是調(diào)控長壽家系線粒體DNA拷貝數(shù)遺傳的關(guān)鍵因素

海南人長壽的秘訣是什么?中國科學(xué)院昆明動物研究所和海南醫(yī)學(xué)院的研究人員聯(lián)合展開了研究。他們最近發(fā)表在Genome Research上的研究認(rèn)為，自噬-溶酶體功能增強可能是人類健康長壽的秘訣之一，而且這一長壽機制還可以在一定程度上遺傳給后代。

海南素有“世界長壽島”之稱，據(jù)海南省衛(wèi)生健康委發(fā)布的報告，截至2018年3月8日，海南全省健在的百歲老人有1565名，平均每10萬人中健在的百歲及以上老人有17.13人，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過聯(lián)合國規(guī)定的“長壽之鄉(xiāng)”的標(biāo)準(zhǔn)。那這種長壽成因能在科學(xué)上找到根據(jù)嗎?

自噬延緩衰老

為此，中國科學(xué)院昆明動物研究所和海南醫(yī)學(xué)院的研究人員對171名海南百歲老人和近親進(jìn)行了RNA測序分析，其中包括海南76位百歲老人，54位百歲老人的子一代以及41位百歲老人子一代的配偶，對他們的外周血白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)百歲老人的自噬-溶酶體通路基因表達(dá)上調(diào)。

該研究團(tuán)隊選擇了四個自噬-溶酶體通路的基因，分別為CTSB、ATP6V0C、ATG4D以及WIPI1，在人胚肺成纖維細(xì)胞IMR-90中進(jìn)行基因的過表達(dá)實驗，發(fā)現(xiàn)這4個基因的高表達(dá)可以增強細(xì)胞的自噬功能，并延緩細(xì)胞衰老。

另外，研究人員還對果蠅的Atg18a基因進(jìn)行了過表達(dá)，該基因與人類的WIPI1是同源基因，Atg18a表達(dá)的提升可以顯著延長果蠅壽命。因此，研究人員認(rèn)為組學(xué)分析、細(xì)胞和果蠅的實驗，都反應(yīng)了自噬-溶酶體信號通路功能增強可能有助于人類健康壽命的延長。

自噬是一個涉及細(xì)胞自身結(jié)構(gòu)通過溶酶體機制被分解的過程，它能夠幫助細(xì)胞產(chǎn)物在合成、降解以及循環(huán)三個過程中保持一個平衡狀態(tài)。從字面來看，就是“自己吃自己”，動物細(xì)胞是一個三層結(jié)構(gòu)，最外面是細(xì)胞膜，中間是細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核被包裹在最里面。大部分功能性細(xì)胞器和生物分子懸浮在細(xì)胞質(zhì)中，很多細(xì)胞活動都在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行。由于生理生化反應(yīng)很多且很復(fù)雜，經(jīng)常會產(chǎn)生大量殘渣，致使細(xì)胞活動受到影響甚至停滯。在這種情況下，自噬作用顯得非常重要，它能夠清除細(xì)胞質(zhì)中的代謝殘渣，恢復(fù)正常的細(xì)胞活動。簡單地說，自噬是一套回收再利用的系統(tǒng)。2016年，因為“對細(xì)胞自噬機制的發(fā)現(xiàn)”，日本科學(xué)家大隅良典獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

如果能夠按照需要開啟自噬功能不僅能延緩衰老，還有可能治愈疾病，但是自噬功能要如何開啟呢?劍橋大學(xué)的分子神經(jīng)遺傳學(xué)教授David Rubinsztein稱在小鼠中的研究表明，使用基因編輯工具、藥物、禁食能夠激發(fā)細(xì)胞的自噬作用，而在此種情況下，實驗鼠的壽命更長。在老鼠身上，能夠看到24小時禁食能促進(jìn)體內(nèi)細(xì)胞的自噬作用，在個別部位更快，比如肝臟。雖然適當(dāng)?shù)慕呈怯行У模遣⒉恢罏榱双@得細(xì)胞自噬帶來的好處，人體需要禁食多長時間。David Rubinsztein表示，目前關(guān)于禁食是如何觸發(fā)人類體內(nèi)的細(xì)胞自噬作用還沒有結(jié)論。

論文的**作者、中國科學(xué)院昆明動物研究所的肖富輝提出，通過饑餓誘導(dǎo)的方法可以增強自噬-溶酶體功能。他撰文指出，“當(dāng)我們處于饑餓狀態(tài)時，機體會自動激發(fā)體內(nèi)的自噬-溶酶體系統(tǒng)”，把在衰老過程中產(chǎn)生的損傷和有害物質(zhì)消化掉，并利用降解產(chǎn)生的物質(zhì)進(jìn)行代謝利用，釋放出能量維持機體生存。”不過，他也提醒，可不能為了健康長壽而不吃飯，保證生物體必需的營養(yǎng)成分的情況下，限制攝入的總熱量是一種不錯的選擇。

線粒體與長壽

此次發(fā)表在Genome Research上的研究，并不是**針對海南長壽老人的研究。據(jù)新華每日電訊報道，該研究團(tuán)隊曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)：長壽老人的能量代謝狀況要顯著優(yōu)于普通老人。2016年，中科院昆明動物研究所團(tuán)隊發(fā)表在《衰老神經(jīng)生物學(xué)》上的文章顯示，海南長壽老人的線粒體DNA拷貝數(shù)水平顯著高于普通老年人群，研究人員認(rèn)為，線粒體功能的維持可能是百歲老人保持健康，并能夠長壽的關(guān)鍵。研究人員采集了海南省澄邁縣60余個長壽家系共206個家庭成員的血液樣本，分析其血液白細(xì)胞線粒體DNA，發(fā)現(xiàn)長壽者子代的線粒體拷貝數(shù)水平要顯著高于同齡人，而且與親代的線粒體DNA拷貝數(shù)高度相關(guān)。此后，研究人員對長壽家系人群的轉(zhuǎn)錄組測序信息進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SSBP4基因是調(diào)控長壽家系線粒體DNA拷貝數(shù)遺傳的關(guān)鍵因素。