腫瘤抑制基因?qū)τ谔ケP發(fā)育至關(guān)重要

一個重要的癌癥相關(guān)基因可能在胎盤的發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，胎盤是控制懷孕期間母親和胎兒之間營養(yǎng)和氧氣交換的器官，也許是流產(chǎn)。

這些結(jié)論來自對小鼠視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(Rb)基因的新研究。在人類中，這種基因在突變時會增加一種罕見的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的風(fēng)險。二十年前，它被確定為**個腫瘤抑制基因，一類保護(hù)細(xì)胞免于癌變的基因。從那以后，它已被證明在許多癌癥中被滅活。

在這項(xiàng)研究中，研究人員關(guān)閉了導(dǎo)致大部分胎盤的干細(xì)胞中的Rb基因，導(dǎo)致胎盤異常和胚胎死亡。

這些發(fā)現(xiàn)為胎盤的發(fā)育和Rb基因如何阻斷腫瘤生長提供了新的見解。

他們還提出了這種重要的腫瘤抑制基因可能在流產(chǎn)中發(fā)揮作用的可能性。

該研究由俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在2007年1月的“基因與發(fā)育”雜志上。

“我們的研究結(jié)果強(qiáng)烈表明Rb基因在胎盤發(fā)育中很重要，但它們也具有其他重要意義，”首席研究員Gustavo Leone說，他是分子病毒學(xué)，免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)助理教授，也是俄亥俄州的研究員。州綜合癌癥中心和人類癌癥遺傳學(xué)計劃。

“出生時有一個突變的Rb基因的人患視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的風(fēng)險更高。但他們是否也傾向于流產(chǎn)?胎盤中與Rb相關(guān)的缺陷會導(dǎo)致學(xué)習(xí)或身體異常嗎?我們現(xiàn)在正在調(diào)查這些問題。“

科學(xué)家們知道Rb基因編碼的蛋白質(zhì)Rb蛋白在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長方面起著重要作用。但究竟它是如何做到的 - 分子與其他110種蛋白質(zhì)相互作用 - 仍然未知。

2003年，Leone和一組合作者發(fā)現(xiàn)Rb基因的缺失導(dǎo)致胎盤異常，尤其是胎盤接觸子宮的位置。他們在“自然”雜志上發(fā)表了這項(xiàng)研究。

“這是Rb在胎盤中發(fā)揮重要作用的**個證據(jù)，”Leone實(shí)驗(yàn)室研究生，新論文的**作者Pamela Wenzel說。

在這項(xiàng)研究中，Wenzel開發(fā)了一種轉(zhuǎn)基因小鼠，它可以制造一種能夠去除DNA的酶。具體而言，它去除了位于兩個基因標(biāo)記之間的DNA。然后她使用第二只轉(zhuǎn)基因小鼠，其中基因標(biāo)記被置于Rb基因中。

當(dāng)她穿過兩株小鼠時，得到的胚胎在其胎盤干細(xì)胞中具有DNA破壞酶和基因標(biāo)記。該酶去除了兩個標(biāo)記之間的DNA，使胚胎在胎盤祖細(xì)胞中沒有工作的Rb基因。

這些干細(xì)胞經(jīng)常分裂。它們產(chǎn)生太多細(xì)胞并形成胎盤缺陷，特別是胎盤與子宮相互作用的地方。

這些胚胎在受精后約15天死亡，這是胎盤功能對于存活至關(guān)重要的時間(小鼠的妊娠期為19天)。

有趣的是，研究人員還制作了一些小鼠，其中Rb基因存在于胎盤干細(xì)胞中，但在它們產(chǎn)生的細(xì)胞中被破壞。這些細(xì)胞形成一個看起來很正常的胎盤，胚胎存活下來。

“這表明Rb在維持胎盤干細(xì)胞方面很重要，并且它在它們產(chǎn)生的細(xì)胞中起著更小或不同的作用，”Leone說。

最后，研究人員制作了缺乏Rb基因和第二個基因E2f3的轉(zhuǎn)基因小鼠。Rb蛋白通常與E2f3基因編碼的蛋白質(zhì)偶聯(lián)或結(jié)合。缺失這兩個基因的胚胎比僅缺失Rb的胚胎壽命長三天，但都在出生前死亡。

“這表明這兩種蛋白質(zhì)的相互作用絕對重要，”Leone說。“這有力地表明，E2f3是調(diào)節(jié)干細(xì)胞中Rb功能的關(guān)鍵因素，也可能是其作為腫瘤抑制因子的作用。”

接下來，Leone和他的同事想知道Rb基因在流產(chǎn)中是否重要。

“流產(chǎn)從未與基因缺陷聯(lián)系起來，但了解流產(chǎn)的遺傳基礎(chǔ)將是非常重要的，”Leone說。“這將是基因突變，胎盤功能和發(fā)育之間的**個聯(lián)系。”

國家癌癥研究所，國家科學(xué)基金會，皮尤慈善信托基金會和白血病和淋巴瘤協(xié)會提供的資金支持了這項(xiàng)研究。