神經(jīng)活性固醇分子破壞大腦炎癥信號的分子機制

有史以來**次，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大腦和血液中天然存在的神經(jīng)活性類固醇是如何抑制一種叫做Toll樣受體（TLR4）的特定蛋白質(zhì)的活性，這種蛋白質(zhì)已被認為在許多器官的炎癥中發(fā)揮作用，包括大腦。

這篇由UNC醫(yī)學(xué)院 - 馬里蘭大學(xué)合作，發(fā)表在Nature Scientific Reports上的文章，展示了神經(jīng)甾體allopregnanolone如何阻止對基因調(diào)控重要的促炎蛋白的激活，以及細胞因子的產(chǎn)生，已知細胞因子參與許多不同的炎癥。大腦中的炎癥細胞信號傳導(dǎo)在許多神經(jīng)精神病癥中得到加強，包括酒精使用障礙，抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激。它也見于敗血癥，癲癇，多發(fā)性硬化癥和阿爾茨海默病。

“治療涉及炎癥的腦部疾病非常困難，但是allopregnanolone對巨噬細胞和大腦中TLR4信號激活的抑制提供了希望，我們可以開發(fā)出更好的治療方法來幫助數(shù)百萬患有這些疾病的人，”資深作者A. Leslie Morrow，博士，UNC醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)和藥理學(xué)系John Andrews杰出教授。

神經(jīng)活性類固醇是大腦和身體其他部位天然存在的類固醇，具有許多對生命和健康至關(guān)重要的功能。這些類固醇隨著衰老而下降，并且在許多神經(jīng)精神病癥例如抑郁癥中缺乏。 Morrow和她的同事提出用這些化合物治療可以預(yù)防這種信號傳導(dǎo)導(dǎo)致疾病的情況下不受控制的TLR4信號傳導(dǎo)。

最近的研究表明，孕烯醇類化合物孕烯醇酮和異丙腎上腺素在抑郁癥，精神分裂癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中具有治療作用。但直到現(xiàn)在，科學(xué)家還是不明白。 UNC-Maryland研究表明抑制炎癥信號傳導(dǎo)可能有助于這些效應(yīng)，并且抑制TLR4信號傳導(dǎo)可能是這些病癥的新靶點。

與馬里蘭大學(xué)的Laure Aurelian博士合作，Morrow及其同事發(fā)現(xiàn)，allopregnanolone抑制巨噬細胞中TLR4的活化，巨噬細胞存在于白細胞和免疫系統(tǒng)的一部分，包括大腦中。特別是，研究人員發(fā)現(xiàn)，allopregnanolone可以防止TLR4與MD2蛋白結(jié)合，這些蛋白質(zhì)共同產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)導(dǎo)致細胞和組織炎癥反應(yīng)的基因。 Allopregnanolone還可以摧毀趨化因子和細胞因子，如NFkB，HMGB1，MCP-1和TNF-α，它們都是免疫系統(tǒng)的一部分，并參與許多不同的炎癥性疾病。

Morrow及其同事發(fā)現(xiàn)，孕烯醇酮還能抑制巨噬細胞中的TLR4信號傳導(dǎo)。 “孕烯醇酮對大腦的影響不太明顯，”莫羅說。 “但外周炎癥的抑制也可以保護大腦，因為全身性炎癥會間接影響全身的器官。”

現(xiàn)在，科學(xué)家已經(jīng)確定了抑制炎癥信號的抑制機制，研究人員可以制造新的化合物來填補神經(jīng)甾體的這種特殊作用，而不會產(chǎn)生不必要的副作用。此外，研究人員現(xiàn)在可以計劃臨床研究，以確定不同條件下的**劑量，配方和給藥方式。