免疫細(xì)胞如何幫助腫瘤逃避身體的防御

匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和UPMC希爾曼癌癥中心的新研究揭示了腫瘤如何利用身體的免疫調(diào)節(jié)劑為自己的利益。今天發(fā)表于“自然免疫學(xué)”雜志，該研究結(jié)果可用于開發(fā)下一代免疫療法，以對(duì)抗各種癌癥。

“盡管阻斷抑制性細(xì)胞表面分子如PD1的癌癥免疫治療藥物已經(jīng)徹底改變了癌癥治療，但只有約20%的患者會(huì)清除腫瘤，”資深作者Dario Vignali博士說道，他是Frank Dixon癌癥免疫學(xué)主席，并且是皮特醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)教授和副主席。“我們的發(fā)現(xiàn)揭示了一種先前未知的生物學(xué)機(jī)制，揭示了促進(jìn)抗腫瘤免疫的新治療方法。”

Vignali和他的團(tuán)隊(duì)專注于一組稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的免疫細(xì)胞，這有助于維持免疫系統(tǒng)的微妙平衡。他們這樣做是通過夯實(shí)免疫反應(yīng)，保持系統(tǒng)足夠敏感以捕獲威脅，但不是那么敏感，導(dǎo)致自身免疫 - 攻擊正常細(xì)胞。為了實(shí)現(xiàn)這種控制，Tregs釋放出一種叫做細(xì)胞因子的小蛋白質(zhì)，它們對(duì)細(xì)胞有不同的影響。

之前的研究，包括Vignali實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果，已經(jīng)證明腫瘤巧妙地利用腫瘤微環(huán)境中的Tregs來關(guān)閉殺傷性T細(xì)胞并逃避身體的免疫防御。

在目前的研究中，**作者，前博士后研究員Deepali Sawant博士和Vignali實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)任研究生Hiroshi Yano以及團(tuán)隊(duì)的其他成員開始試圖闡明如何Tregs使用稱為白細(xì)胞介素-10(IL-10)和白細(xì)胞介素-35(IL-35)的兩種抑制性細(xì)胞因子關(guān)閉了殺傷性T細(xì)胞。

他們?cè)谛∈蠛腿祟惸[瘤中的**個(gè)發(fā)現(xiàn)是，Tregs群體可以產(chǎn)生IL-10或IL-35，但令人驚訝的是，它們不能同時(shí)產(chǎn)生IL-10或IL-35。“這是出乎意料的，因?yàn)槲覀円呀?jīng)預(yù)料到激活的Tregs將使用他們可用的所有工具來抑制免疫反應(yīng)。相反，他們似乎必須選擇只分泌一種抑制性細(xì)胞因子，”Vignali說，他也是聯(lián)合負(fù)責(zé)人。 UPMC希爾曼癌癥中心的癌癥免疫學(xué)和免疫治療項(xiàng)目。

該團(tuán)隊(duì)隨后使用小鼠癌癥模型顯示腫瘤有效抑制免疫系統(tǒng)，他們需要兩種類型的Treg細(xì)胞 - 分泌IL-10的細(xì)胞和分泌IL-35的細(xì)胞。

“這就像拿鐵咖啡;你需要咖啡和牛奶，”Vignali解釋說。“沒有兩者，你就沒有拿鐵咖啡!”

進(jìn)一步調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子共同作用，激活了一種名為BLIMP1的蛋白質(zhì)，通過使它們表達(dá)多種抑制性細(xì)胞表面分子，如PD1，LAG3，TIM3和TIGIT，有效地抑制了殺傷性T細(xì)胞。檢測(cè)和殺死癌細(xì)胞的能力。

Vignali說，這一發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樵S多目前的臨床試驗(yàn)都集中在免疫療法上，這種免疫療法只能阻斷一兩種這樣的抑制蛋白，這些蛋白反過來會(huì)激活殺傷性T細(xì)胞。但是開發(fā)阻斷IL-10或IL-35的藥物可以通過同時(shí)阻止許多抑制蛋白的表達(dá)而產(chǎn)生更大的效果。

作者還指出，由于針對(duì)Tregs的藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，因此找到它們工作的精確機(jī)制可以提供制備更有效藥物的線索，或幫助設(shè)計(jì)與目前可用的免疫療法更好的組合以提高治療成功率。