發(fā)現(xiàn)p38γ是肝癌的一個新的治療靶標

當前，肝癌幾乎沒有可用的治療選擇。一種參與細胞應激反應的酶可能成為治療肝癌的新型藥物靶點。在一項新的研究中，西班國立心血管病研究中心（CNIC）的Guadalupe Sabio及其團隊發(fā)現(xiàn)作為p38激酶的四種類型之一的p38γ蛋白對肝細胞的細胞分裂起始至關重要。這表明“p38γ可能是肝癌的一種有用的治療靶點”，Sabio說，“我們?nèi)缃裾陂_發(fā)這種蛋白的抑制劑來測試這種癌癥。”相關研究結果于2019年4月10日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“p38γ is essential for cell cycle progression and liver tumorigenesis”。

2017年西班牙國家癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)顯示，每年大約有5862人檢測到肝癌（4252名男性和1610名女性），這使得它成為男性中第七大最常見的癌癥，女性中第十七大最常見的癌癥。與歐盟的統(tǒng)計數(shù)據(jù)相一致的是，西班牙的男性肝癌發(fā)病率為12/100000，西班牙的女性肝癌發(fā)病率為3.5/100000。

Sabio對p38蛋白家族有著長期的興趣，這些蛋白在遭受應激的細胞中被激活。如今，在這項新的研究中，她的研究團隊證實p38γ在肝臟的細胞分裂起始中發(fā)揮著重要的作用。

“p38激酶家族的四個成員是如此相似以至于它們起初似乎具有重疊或冗余的功能”，Sabio說，“但是，由于與西班牙赫羅納大學的Silvia Osuna和西班牙國家腫瘤研究中心（CNIO）的研究人員的合作，對它們的三維結構的詳細分析顯示，這四個成員中的p38γ也與另一個稱為CDK的蛋白家族有著密切的相似之處。眾所周知，這些蛋白是細胞分裂和細胞周期的的調(diào)節(jié)因子，并且在癌癥產(chǎn)生中發(fā)揮著重要的作用。”

在研究與CDK的這種相似性的實驗室研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)CDK2抑制劑也降低了p38γ的活性。他們還發(fā)現(xiàn)p38γ和CDK2均作用于一種在調(diào)節(jié)細胞周期中起著重要作用的腫瘤抑制蛋白。

為了測試p38γ是否參與細胞分裂，論文**作者AntoniaTomás-Loba在缺乏這種酶的小鼠中研究了化學誘導肝癌的結果。研究結果真地是很有希望的：“在缺乏p38γ或用阻斷它的活性的抑制劑進行治療的小鼠中，肝細胞癌的產(chǎn)生減慢了”，Tomás-Loba說。

Sabio說，這些結果“可能適用于人類肝癌患者”。確實，與西班牙薩拉曼卡大學的研究人員一起開展的研究表明p38γ的含量隨著肝纖維化的產(chǎn)生而增加。肝纖維化先于肝癌出現(xiàn)，在肝癌患者中更多地產(chǎn)生。這些結果表明在未來，人們有可能利用特異性靶向p38γ的藥物治療這類癌癥。靶向p38γ的優(yōu)點在于這種酶似乎控制著應對應激的細胞周期起始，因此抑制這一過程將不會影響不斷增殖的組織，比如腸內(nèi)膜或毛囊。