并非所有的干細(xì)胞都是生而平等的

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自加拿大多倫多大學(xué)生物材料與生物醫(yī)學(xué)工程研究所和唐納利中心的研究人員發(fā)現(xiàn)一群稱為“精英（elite）”的細(xì)胞在將分化細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞中起著關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)再生醫(yī)學(xué)具有重要意義。相關(guān)研究結(jié)果于2019年3月21日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“Cell competition during reprogramming gives rise to dominant clones”。

干細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化為特化細(xì)胞（比如肺細(xì)胞和腦細(xì)胞）的能力。干細(xì)胞在胚胎中很常見(jiàn)，但是在過(guò)去的15年中，一種稱為細(xì)胞重編程的技術(shù)使得科學(xué)家們能夠?qū)⒊墒旒?xì)胞轉(zhuǎn)變回所謂的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC），ipsC具有發(fā)育成任何細(xì)胞類型的能力。

雖然細(xì)胞重編程得到了很好的理解，但是人們對(duì)單個(gè)重編程細(xì)胞在細(xì)胞群體環(huán)境中行為的復(fù)雜性知之甚少。在這項(xiàng)新的研究中，論文通訊作者、大多倫多大學(xué)教授Peter Zandstra及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一組細(xì)胞似乎在重編程方面具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

Zandstra團(tuán)隊(duì)使用了從小鼠皮膚中提取出的細(xì)胞，即小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）。他們使用DNA條形碼技術(shù)為每個(gè)MEF提供一種獨(dú)特的標(biāo)簽，這樣就可在重編程期間追蹤單個(gè)細(xì)胞，并將它們與其親本細(xì)胞群體相關(guān)聯(lián)在一起。他們還使用計(jì)算建模來(lái)幫助理解產(chǎn)生的復(fù)雜數(shù)據(jù)并進(jìn)行隨后在實(shí)驗(yàn)室中加以測(cè)試的預(yù)測(cè)。

Zandstra團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在重編程一周后，高達(dá)80％的原始細(xì)胞被清除了。在遭受應(yīng)激的重編程過(guò)程中，僅一小部分親代細(xì)胞足以增殖它們的克隆并轉(zhuǎn)變?yōu)楦杉?xì)胞。雖然這些細(xì)胞與它們的兄弟姐妹細(xì)胞具有相似的基因組成和外觀，但是它們的更高適應(yīng)性使得它們能夠產(chǎn)生更多的后代細(xì)胞，也就是說(shuō)，以更高的頻率進(jìn)行自我克隆。Zandstra團(tuán)隊(duì)稱這些細(xì)胞為“精英克隆（elite clone）”。

論文共同**作者、在唐納利中心完成博士研究的Nika Shakiba說(shuō)，“從廣義上講，細(xì)胞適應(yīng)性（cell fitness）是指細(xì)胞直接或間接地與它的鄰近細(xì)胞進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)的能力?！?/span>

“存在直接清除，即一個(gè)細(xì)胞能夠吞噬另一個(gè)細(xì)胞或釋放出觸發(fā)另一個(gè)細(xì)胞死亡的化學(xué)物。但也存在間接競(jìng)爭(zhēng)，即細(xì)胞在培養(yǎng)皿中競(jìng)爭(zhēng)有限的營(yíng)養(yǎng)物和空間。這類似于生態(tài)學(xué)中的競(jìng)爭(zhēng)。”

這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)觸及了干細(xì)胞界的一場(chǎng)爭(zhēng)論。一些科學(xué)家認(rèn)為，所有細(xì)胞都具有重編程為胚胎干細(xì)胞樣狀態(tài)的能力，而另一些科學(xué)家認(rèn)為僅一小部分特定細(xì)胞具有這種精英能力。Shakiba說(shuō)，雖然雙方都有證據(jù)，但是這項(xiàng)新的研究支持后者的解釋。

她說(shuō)，“（我們的研究）挑戰(zhàn)人們從克隆動(dòng)力學(xué)的角度來(lái)觀察重編程現(xiàn)象---組成多細(xì)胞群體的克隆是如何競(jìng)爭(zhēng)的，以及這種競(jìng)爭(zhēng)如何影響整個(gè)細(xì)胞群體?！?/span>

Zandstra團(tuán)隊(duì)與唐納利中心的分子遺傳學(xué)教授Derek van der Kooy進(jìn)行合作。通過(guò)使用由論文共同**作者Ahmed Fahmy開(kāi)發(fā)的一種小鼠模型，這些研究人員能夠找到具有“精英克隆”性質(zhì)的MEF細(xì)胞譜系。這些細(xì)胞來(lái)源于胚胎中的稱為神經(jīng)嵴的的一部分，神經(jīng)嵴在皮膚細(xì)胞、神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。這些研究人員猜測(cè)神經(jīng)嵴細(xì)胞“命中注定要保持適應(yīng)性”。

Shakiba說(shuō)，“它們很幸運(yùn)，因此它們?cè)谥鼐幊瘫荣愔姓紦?jù)了先機(jī)。通過(guò)更早地達(dá)到預(yù)編程狀態(tài)，它們將比競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手更快地發(fā)生分裂。在經(jīng)過(guò)幾代分裂之后，最初的領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)變得更大?！?/span>

這些研究結(jié)果對(duì)再生醫(yī)學(xué)也具有重要意義。Shakiba說(shuō)，“讓我們說(shuō)一下，我們想要將干細(xì)胞群體注入體內(nèi)以便讓心臟再生。這些被注入體內(nèi)的細(xì)存活下來(lái)并整合到天然組織中的能力取決于這些細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)能力，即適應(yīng)性。除非我們對(duì)這些細(xì)胞如何競(jìng)爭(zhēng)---不僅是它們彼此之間如何競(jìng)爭(zhēng)，而且還是它們?nèi)绾闻c組織中的內(nèi)源性細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)---有所了解和認(rèn)識(shí)，不然我們無(wú)法真正預(yù)測(cè)或控制它們?cè)隗w內(nèi)會(huì)做什么?！?/span>

Zandstra說(shuō)，“我真地對(duì)這項(xiàng)研究感到非常興奮，這是因?yàn)樗虝?huì)了我們一些新的基礎(chǔ)知識(shí)。最終，它告訴我們，細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)是一種可控制的參數(shù)，該參數(shù)可經(jīng)設(shè)計(jì)后影響動(dòng)態(tài)再生過(guò)程的結(jié)果?！?/span>