糖尿病研究重大突破！青蒿素和GABA都可讓?duì)良?xì)胞產(chǎn)生胰島素

　　威正翔禹生物科普：一種簡(jiǎn)單而又優(yōu)雅的策略有望治療1型糖尿病：在病人體內(nèi)，利用新產(chǎn)生的分泌胰島素的細(xì)胞替換受到破壞的β細(xì)胞。多年來(lái)，為了誘導(dǎo)這種轉(zhuǎn)化，全世界的科學(xué)家們已利用干細(xì)胞或成體細(xì)胞嘗試過(guò)多種方法。他們的努力已導(dǎo)致人們對(duì)參與β細(xì)胞發(fā)育的分子機(jī)制有了基本了解，然而能夠成功實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)的化合物是缺乏的。

　　奧地利科學(xué)院CeMM分子醫(yī)學(xué)研究中心小組***Stefan Kubicek及其團(tuán)隊(duì)最終取得領(lǐng)先：在他們最新的發(fā)表在Cell期刊上的一項(xiàng)研究（doi:10.1016/j.cell.2016.11.010）中，他們證實(shí)青蒿素可促進(jìn)這種轉(zhuǎn)化。利用一種經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的全自動(dòng)化測(cè)試方法，他們測(cè)試了一個(gè)代表性的藥物文庫(kù)對(duì)體外培養(yǎng)的α細(xì)胞的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種抗瘧疾藥物能夠達(dá)到要求。Stefan Kubicek解釋道，“通過(guò)我們的研究，我們能夠證實(shí)青蒿素改變產(chǎn)生胰高血糖素的α細(xì)胞的表觀遺傳程序，并且誘導(dǎo)它們的生化功能發(fā)生深刻的變化。”

　　在胰腺的胰島中，α細(xì)胞和β細(xì)胞與至少三種其他的高度特化的細(xì)胞類(lèi)型一起形成，其中胰島是體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖的控制中心。作為β細(xì)胞產(chǎn)生的激素，胰島素指示降低血糖，而α細(xì)胞產(chǎn)生的胰高血糖素具有相反的影響。但是這些細(xì)胞是靈活的：之前的研究已表明在發(fā)生極大的β細(xì)胞損失后，α細(xì)胞能夠補(bǔ)充產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。表觀遺傳主調(diào)節(jié)因子Arx被鑒定為在這種轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用的分子。

　　Stefan Kubicek說(shuō)，“Arx調(diào)節(jié)著很多在α細(xì)胞的功能性中發(fā)揮著至關(guān)重要作用的基因。我們的合作者Patrick Collombat團(tuán)隊(duì)之前的研究已證實(shí)對(duì)Arx進(jìn)行基因敲除會(huì)導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞。”然而，這種效應(yīng)僅在活的模式生物中觀察到---完全不清楚的是，來(lái)自周?chē)募?xì)胞或者甚至遠(yuǎn)處的器官的額外因子是否也發(fā)揮作用。為了排除這些因子，Kubicek團(tuán)隊(duì)與來(lái)自諾和諾德公司的Jacob HecksherSorensen團(tuán)隊(duì)合作設(shè)計(jì)特殊的α細(xì)胞系和β細(xì)胞系以便在與它們的環(huán)境相隔離的情形下分析它們。他們證實(shí)Arx缺失足以改變?chǔ)良?xì)胞身份，而并不依賴(lài)于體內(nèi)的影響。

　　利用這些細(xì)胞系，研究人員如今能夠測(cè)試他們的化合物文庫(kù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)青蒿素發(fā)揮著與Arx缺失相同的效果。通過(guò)與Christoph Bock、Giulio Superti-Furga和Tibor Harkany等人密切合作，他們揭示出青蒿素重塑α細(xì)胞的分子作用機(jī)制：這種化合物結(jié)合到一種被稱(chēng)作橋尾蛋白（gephyrin）的蛋白上，其中橋尾蛋白會(huì)激活GABA受體。隨后，一系列生化反應(yīng)變化導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生。Patrick Collombat的另一項(xiàng)發(fā)表在同期Cell期刊上的研究（doi:10.1016/j.cell.2016.11.002）證實(shí)在模式小鼠體內(nèi)，注射GABA也導(dǎo)致α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞，這提示著這兩種物質(zhì)靶向相同的機(jī)制。

　　除了這些細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)之外，這種抗瘧疾藥物的效果也在模式生物中得到證實(shí)：Stefan Kubicek團(tuán)隊(duì)和他們的合作者觀察到在糖尿病模式斑馬魚(yú)、小鼠和大鼠體內(nèi)，一旦注入青蒿素，就會(huì)增加β細(xì)胞數(shù)量和改善血糖穩(wěn)態(tài)平衡。鑒于青蒿素在斑馬魚(yú)、嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中的分子靶標(biāo)是非常類(lèi)似的，對(duì)α細(xì)胞的影響也將在人體中發(fā)生的機(jī)會(huì)是較高的。Stefan Kubicek說(shuō)，“明顯地，青蒿素的長(zhǎng)期影響還需進(jìn)行測(cè)試。特別地，人α細(xì)胞的再生能力迄今為止仍是未知的。再者，這些新的β細(xì)胞必須受到免疫系統(tǒng)的保護(hù)。但是我們相信針對(duì)青蒿素和它們的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)能夠成為一種全新的1型糖尿病療法的基礎(chǔ)。”