將病毒特異性T細胞與其他腫瘤免疫技術結合

在Select Science雜志對Tessa Therapeutics首席科學官John Connolly博士的**采訪中，Connolly博士介紹了VST（病毒特異性T細胞）如何為廣泛的侵襲性腫瘤提供新的希望。Connolly博士揭示了一種新的基于細胞的癌癥治療方法以及如何規避嚴重的免疫治療副作用并有效針對侵襲性實體腫瘤。

免疫療法具有強大和持久的抗癌反應因此具有巨大的發展潛力。與化療不同，現代免疫療法如檢查點抑制劑已顯示出對其他無法治療的肺癌、腎癌、惡性黑素瘤和其他晚期癌癥的抗腫瘤功效。然而，盡管免疫療法展現出巨大的前景，但其功效也僅在一部分患者中實現。

現在，一種新穎的免疫治療方法 ，選擇性擴增和輸注病毒特異性T細胞（VSTs）顯示出對侵襲性腫瘤同樣強大的治療潛力，同時不會受到常規T細胞的一些常見副作用的困擾，如細胞因子風暴。這種常常致命的副作用的特征是免疫細胞及其活化化合物的過量產生，可能導致呼吸窘迫和多器官衰竭。

免疫治療有望成為腫瘤治療的有效手段

在整個20世紀，化療和放射治療是癌癥患者的主要治療方案，旨在消融體內增殖細胞，在血液系統惡性腫瘤和一些實體腫瘤中使用聯合治療取得了一定程度上的成功。

直到20世紀90年代，個性化治療的時代才開始。隨著格列衛(Gleevec)等靶向治療藥物進入市場，現代基因組技術為更有效、更合理的藥物設計打開了大門。因此，腫瘤學家的“工具箱”里，存在著數百種分子靶向化合物。

然而，正如Connolly博士所解釋的那樣，這種疾病的異質性意味著目前沒有治療的標準，這就是為什么利用免疫系統的動態特性來治療癌癥是一個令人興奮的概念。

“雖然小分子藥物在一些病人身上效果非常好，但大多數人根本沒有反應。抗CTLA4和抗PD1免疫療法的發展是革命性的，能夠在不同來源的原發性腫瘤患者中產生良好的效果。”

免疫細胞起源于骨髓，通過分裂成人體干細胞不斷得到補充。幾十年來，我們一直在削弱最有效的抗癌工具——免疫系統。

免疫系統在免疫監視和消除腫瘤中起重要作用

Connolly博士向我們講述了實現這一目標的過程：“最初，人們沒有認識到免疫系統的監視作用。但現在我們認識到免疫系統還參與破壞代謝異常和基因突變的細胞。當用免疫抑制藥物治療移植患者時，這一點變得很明顯。這些個體的癌癥發生率較高，說明免疫系統在腫瘤的免疫監測和消除中發揮著重要作用。一類被稱為檢查點抑制劑的藥物利用這些監測機制來消除腫瘤，這種革命性的治療方法在晚期腫瘤中顯示出驚人的效果。”

然而，只有一小部分患者對檢查點抑制劑有反應。一種名為CAR-T的新療法出現了，它利用患者自身的細胞，對其進行修飾，并將其靶向腫瘤。2017年，CAR-T被正式批準用于所有兒童和成人。

“我們現在處于一個非常激動人心的階段，即改進和合理化我們的免疫療法設計。在這個研究領域，這是一個非常激動人心的時刻。”Connolly博士說。

Tessa的病毒特異性T細胞技術：毒性最小和抗腫瘤能力**的證據

現在世界各地正在試驗多種類型的細胞療法，其中CAR-T是**批準用于商業用途的細胞療法之一。其他免疫療法包括過繼細胞轉移、溶瘤病毒和治療癌癥的疫苗。

Connolly在解釋Tessa療法的適用范圍時補充道：“Tessa采用了一種全新的細胞療法治療實體腫瘤。CAR-T療法包括從患者身上分離出的所有T細胞的隨機擴增，抗炎化合物的混合釋放最有可能誘發細胞因子釋放綜合征，也就是所謂的“細胞因子風暴”。

“然而，通過Tessa與我們的學術合作者共同開展的研究工作，了解到病毒特異性T細胞（VSTs）對癌癥細胞的殺傷能力最強。它們具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體其他部分的免疫系統以達到協調的反應。之前的VST臨床試驗證明了VST的長期、有效的抗腫瘤活性，而不會引起嚴重的細胞毒性。”

病毒特異性T細胞（VSTs）具有識別和殺死受感染細胞的能力，同時激活我們身體免疫系統的其他部分來協調反應。

“此外，VST的這些獨特特性使其成為同種異體治療的理想候選者。T細胞的病毒特異性意味著移植物抗宿主病（GvHD）的風險低。我們相信VST與CAR靶向技術的組合，或結合溶瘤病毒的細胞裂解能力，有可能進一步提高我們平臺的效力。”

Tessa在其臨床和臨床前自體移植項目中有幾個令人興奮的候選產品，其針對廣泛的實體腫瘤，包括鼻咽癌、宮頸癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌以及頭頸癌。Tessa在臨床開發方面***的VST療法是目前正在進行的一項針對鼻咽癌的多中心3期試驗，招募了5個國家的330名患者。此外，該公司正在利用其平臺開發同種異體療法，以解決Epstein-Barrvirus(EBV)相關的淋巴瘤。

通過新型多CAR VST方法治療侵襲性腦腫瘤

該公司已開始與美國領先的兒科醫院圣猶達兒童研究醫院(StJudeChildren'sResearchhospital)合作，探索另一種新的候選產品，即針對兒童膠質瘤的多CARVST方法。膠質瘤是一種侵襲性的兒童腦癌，目前治療選擇很少。

多CARVST方法靶向兒童膠質瘤中表達的多種腫瘤抗原，這將有助于通過抗原丟失(一種常見的腫瘤免疫逃逸策略)來解決耐藥性問題。該療法目前正處于臨床前開發階段，如果成功，可以應用于其他傳統療法無法治愈的兒童癌癥。

VST與其他免疫腫瘤藥物聯合使用

有大量證據表明VST細胞療法可以在體內復制抗病毒反應以消除腫瘤細胞，Tessa正在免疫療法領域掀起波瀾。Connolly博士認為，其技術可以真正改變先進的腫瘤預后和許多人的生活。

目前，該公司仍在嘗試一些最具創新性的體外試驗來改進其抗原組合。由于這些腫瘤對治療具有高度適應性，因此有必要采用多重抗原方法。Connolly解釋了由ACEABiosciences提供的xCELLigence？實時細胞分析技術如何使他的團隊能夠同時破譯多種抗原的殺傷效果。

“該技術可以使用多種治療組合分析對細胞的大約100種不同的修飾。我們可以用非常少的細胞以無標簽的方式完成所有這些工作。與我們的研究特別相關的是之后收集和分析上清液的能力。我們希望了解我們的VST如何調解下游免疫事件，這使我們能夠做到這一點。”

展望未來，Connolly博士希望將VST技術（激活適應性抗病毒反應）與其他能夠刺激機體先天免疫反應的合理組合結合起來。

這項計劃已經在Tessa快速發展的管線中，正在進行的第1階段試驗，評估裝甲HPVST與另一種抗PD-1抗體的安全性和**劑量選擇。

Tessa還在臨床前開發了一種**將細胞治療、溶瘤病毒和檢查點抑制劑整合到一種治療方法上的聯合方法——人類表皮生長因子受體2(HER2)-carVSTs+溶瘤病毒和helper依賴的腺病毒(以HER2陽性實體腫瘤為靶點)。泰莎目前正與貝勒醫學院(BaylorCollegeofMedicine)合作開展一期臨床試驗。

“腫瘤免疫療法領域將在未來幾年看到聯合細胞療法的真正進展。Tessa非常高興能夠追求這一新領域，努力尋找能夠更有效治療患者的先進下一代治療方法，”Connolly博士表示。