【重磅】科學(xué)家用干細(xì)胞讓動(dòng)物實(shí)現(xiàn)「返老還童」

　　威正翔禹生物為您播報(bào)： 來(lái)自索爾克研究所（Salk Institute）的研究人員通過(guò)細(xì)胞重編程讓衰老的小鼠重獲了青春！除此之外，小鼠的壽命延長(zhǎng)了1/3，這可是活體動(dòng)物中的**！

　　隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，人們活得“越來(lái)越長(zhǎng)”，而發(fā)生與衰老有關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)也在逐漸上升。事實(shí)上，對(duì)于心臟疾病、癌癥等等來(lái)說(shuō)，**的風(fēng)險(xiǎn)因素就是衰老。不過(guò)還好，近十年來(lái)的研究向我們展示了，細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程并不是單向的，它們可以通過(guò)重編程恢復(fù)具有多能性的“胚胎樣狀態(tài)”。

　　這是干細(xì)胞領(lǐng)域的先驅(qū)，山中伸彌教授的偉大發(fā)現(xiàn)。他將Oct4， Sox2， Klf4 和c-Myc這四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（OSKM）轉(zhuǎn)入體細(xì)胞中，就使其重編程成為了多能干細(xì)胞（ipsCs）。這其實(shí)就是“細(xì)胞返老還童”的一個(gè)過(guò)程和表現(xiàn)。

　　這給了索爾克研究所的Juan Carlos Izpisúa Belmonte教授靈感，OSKM能讓成熟細(xì)胞回到初始的干細(xì)胞狀態(tài)，但是完全回歸干細(xì)胞狀態(tài)，容易引起癌變，而且大量成熟細(xì)胞回到干細(xì)胞狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。那么如果減少一些量，是不是就能讓細(xì)胞“倒退幾步但又不回到起點(diǎn)”呢？如果可以的話，那是不是又說(shuō)明生物也可以通過(guò)這種方式變年輕呢？

　　為了解答這些問(wèn)題，Izpisúa Belmonte教授帶著他的團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了研究。首先，他們選擇了基因突變而導(dǎo)致早衰的小鼠模型，這個(gè)突變會(huì)導(dǎo)致早衰蛋白的積聚，引起一種罕見(jiàn)病——Hutchinson Gilford早老綜合征（HGPS）。患這種病的人和小鼠都存在DNA損傷，出現(xiàn)器官功能障礙、壽命縮短等現(xiàn)象。此外，一些連在DNA上，可以調(diào)節(jié)基因表達(dá)的分子，也就是表觀遺傳標(biāo)記，也會(huì)出現(xiàn)過(guò)早地失調(diào)。

　　研究人員取得了這些小鼠的皮膚細(xì)胞進(jìn)行重編程，他們對(duì)OSKM進(jìn)行了2-4天短時(shí)間的誘導(dǎo)表達(dá)（正常使細(xì)胞回到多能性干細(xì)胞狀態(tài)需要2-3周）。結(jié)果顯示，皮膚細(xì)胞仍然是皮膚細(xì)胞，但衰老的狀態(tài)真的得到了逆轉(zhuǎn)！

　　受此體外實(shí)驗(yàn)成功的鼓舞，研究人員接著對(duì)這些小鼠進(jìn)行了OSKM的注射，這一次，奇跡又出現(xiàn)了！對(duì)比未受任何處理的空白對(duì)照組早衰小鼠，它們的心血管和其他器官的功能都得到了顯著的改善，而且壽命延長(zhǎng)了1/3！并且，ipsCs中最為人所擔(dān)心的引發(fā)腫瘤的情況也沒(méi)有出現(xiàn)。除了小鼠外，他們還在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)人類的早衰模型細(xì)胞進(jìn)行了同樣的OSKM短期誘導(dǎo)，也如預(yù)期的一樣，觀察到了衰老狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)。

　　既然對(duì)早衰的小鼠起了作用，那么正常衰老的呢？于是，研究人員把實(shí)驗(yàn)對(duì)象換成了年齡為12個(gè)月的普通小鼠，對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，這個(gè)年紀(jì)也算是年過(guò)半百了。我們知道，隨著年紀(jì)變大，許多慢性疾病都會(huì)“找上門(mén)來(lái)”，糖尿病就是其中之一。衰老使得胰腺功能損傷并且難以恢復(fù)，從而導(dǎo)致β細(xì)胞分泌胰島素能力下降，這是糖尿病發(fā)病的重要因素。

　　研究人員選擇了2月齡和12月齡的普通小鼠，分別用β細(xì)胞毒素使它們的胰腺功能受損。經(jīng)過(guò)3周的恢復(fù)，他們發(fā)現(xiàn)，2月齡年輕小鼠的再生能力明顯更強(qiáng)，在葡萄糖耐量試驗(yàn)（GTT）中2月齡小鼠對(duì)葡萄糖的耐受能力相比12月齡小鼠要好很多。

　　接著同樣的β細(xì)胞毒素用在了OSMK誘導(dǎo)過(guò)的12月齡小鼠身上，這次，老齡小鼠“反超”了！GTT顯示，同樣的恢復(fù)時(shí)間點(diǎn)上，12月齡小鼠對(duì)葡萄糖的耐受量竟然比2月齡小鼠要高！這說(shuō)明，接受了OSMK誘導(dǎo)的老齡小鼠胰腺的再生能力堪比年輕小鼠，甚至還要更強(qiáng)。除了胰腺，研究人員在肌肉纖維中也觀察到了類似現(xiàn)象。這些接受了重編程的老齡小鼠的器官恢復(fù)到了年輕狀態(tài)，它們的生活質(zhì)量明顯得到了改善。

　　無(wú)論是早衰小鼠，還是普通衰老小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，它們細(xì)胞內(nèi)一些與衰老狀態(tài)有關(guān)的表觀遺傳標(biāo)記都在重編程的過(guò)程中得到了恢復(fù)。文章的共同**作者Paloma Martinez-Redondo認(rèn)為，這個(gè)發(fā)現(xiàn)表明，表觀遺傳標(biāo)記的變化是衰老的部分原因，也提醒了研究人員該怎樣有針對(duì)性的去延緩細(xì)胞衰老。

　　并沒(méi)有參與研究的斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的基因組學(xué)專家Howard Chang告訴《科學(xué)》雜志，“我認(rèn)為這個(gè)研究是一個(gè)‘非常美麗的作品’，衰老對(duì)我們來(lái)說(shuō)不再是一個(gè)‘被動(dòng)的過(guò)程’，我們可以改變它，干預(yù)它”。

　　所有這些基礎(chǔ)研究都面臨著一個(gè)拷問(wèn)：何時(shí)能走向臨床？關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，Izpisúa Belmonte教授的答案是：“我能預(yù)見(jiàn)到未來(lái)人類會(huì)有通過(guò)細(xì)胞重編程‘重獲青春’的一天，但衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，真正應(yīng)用到臨床上，我們可能還需要10年的時(shí)間。”

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