操縱SKN-1A的蛋白序列編輯有望治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病

在一項新的研究中，來自美國麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通過編輯一種關(guān)鍵的傳感蛋白的氨基酸序列來感知蛋白酶體功能障礙并以一種之前未描述的方式作出反應(yīng)的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年4月18日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Protein Sequence Editing of SKN-1A/Nrf1 by Peptide:N-Glycanase Controls Proteasome Gene Expression”。

作為一種降解不需要的或者有缺陷的蛋白的細(xì)胞組分，蛋白酶體由約20種蛋白組成，這些蛋白形成一種結(jié)構(gòu)，在這種結(jié)構(gòu)中，不需要的細(xì)胞蛋白以一種以受到高度調(diào)節(jié)的方式被處理掉。蛋白酶體功能障礙可導(dǎo)致異常蛋白的沉積，這種異常蛋白的沉積是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的特征，也可在正常衰老中觀察到。

為了應(yīng)對蛋白酶體功能障礙，健康細(xì)胞增加蛋白酶體的蛋白組分的產(chǎn)生。兩年前，麻省總醫(yī)院的Gary Ruvkun博士和Nicolas Lehrbach博士已鑒定出包括轉(zhuǎn)錄因子SKN-1A在內(nèi)的一系列傳感和信號傳導(dǎo)蛋白允許秀麗隱桿線蟲中的細(xì)胞檢測蛋白酶體功能障礙并對此作出反應(yīng)。在這項新的研究中，Ruvkun及其團(tuán)隊描述了SKN-1A及其哺乳動物同源蛋白Nrf1是如何通過添加一種稱為聚糖的糖分子進(jìn)行修飾的，這種修飾在細(xì)胞分泌的蛋白中是比較常見的，但在DNA結(jié)合調(diào)控蛋白中是很少見的。

在正常情況下，SKN-1A/Nrf1被蛋白酶體有效降解，這就使得這種蛋白成為蛋白酶體功能的一種天然的監(jiān)測者。如果蛋白的過量聚集超過蛋白酶體的處理能力，那么SKN-1A/Nrf1就不會遭受完全降解，就與蛋白酶體基因附近的DNA結(jié)合，從而誘導(dǎo)額外的蛋白酶體產(chǎn)生直到這種蛋白再次被充分降解。

2016年，Lehrbach和Ruvkun已證實(shí)SKN-1A/Nrf1的活化需要對這種蛋白進(jìn)行酶促切割以及添加和隨后去除聚糖分子。但是，這些事件的功能意義尚不清楚。在這項新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)這種從SKN-1A中移除聚糖分子的蛋白--- PNG-1---不僅移除了這些聚糖分子，而且還編輯了SKN-1A中的氨基酸序列：將4個天冬酰胺殘基轉(zhuǎn)化為天冬氨酸。如果將天冬酰胺轉(zhuǎn)化為一種不同的氨基酸，那么SKN-1A就會出現(xiàn)功能障礙。在PNG-1不存在下，通過基因手段導(dǎo)入天冬氨酸分子也可激活SKN-1A，這表明這種蛋白序列編輯而不是去糖基化是SKN-1A發(fā)揮功能的關(guān)鍵。這種新發(fā)現(xiàn)的通過氨基酸序列編輯控制蛋白酶體功能的機(jī)制代表了內(nèi)源性蛋白的一種前所未有的翻譯后修飾。

這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過基因工程手段讓SKN-1A過度活化，因而在遺傳上將4個去糖基化的天冬酰胺改變?yōu)樘於彼幔@對蛋白酶體維持和抗逆性產(chǎn)生顯著影響。過度活躍的SKN-1A賦予對蛋白酶體抑制劑的極強(qiáng)抵抗力，并有效地“治愈”阿爾茨海默病線蟲模型。

這些研究人員指出這一發(fā)現(xiàn)在癌癥、衰老、神經(jīng)退行性疾病和一種罕見的涉及蛋白NGLY1（線蟲蛋白PNG-1的人類同源蛋白，它影響著很多神經(jīng)細(xì)胞的功能）突變的人類疾病中具有重要的應(yīng)用。在這項新的以秀麗隱桿線蟲為研究對象的研究中，他們?nèi)〉玫陌l(fā)現(xiàn)表明這種人類疾病還涉及未能將Nrf1中的糖分子修飾的天冬酰胺編輯成天冬氨酸，從而使得蛋白酶體未能對蛋白聚集做出反應(yīng)。采取對這些天冬酰胺進(jìn)行預(yù)編輯的干預(yù)措施可能重新激活受影響患者的蛋白酶體基因。

Lehrbach說，“迄今為止，我們還不明白為何SKN-1A/Nrf1的序列編輯是它調(diào)節(jié)蛋白酶體基因表達(dá)所必需的。更深入的機(jī)制理解可能有助于開發(fā)治療NGLY1缺乏癥和其他神經(jīng)退行性疾病的方法。尋找受到去糖基化依賴性序列編輯調(diào)控的其他蛋白也將是令人關(guān)注的。”