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Science子刊發文揭示三陰性乳腺癌耐受化療竟然是瞬時可逆的!2019-04-24 13:36來源:生物谷
德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員發現,三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)細胞并不是通過獲得**性的適應性對一線或新輔助化療產生耐藥性,而是通過短暫地開啟保護細胞的分子通路獲得耐藥性。這項研究于近日發表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上,該研究還發現了TNBC的一個弱點,可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中,有一個代謝過程,被稱為氧化磷酸化,可以被MD安德森癌癥研究中心開發的小分子藥物靶向。 “現在的化療對近一半的三陰性乳腺癌患者非常有效,”通訊作者、實驗放射腫瘤學教授Helen Piwnica-Worms博士說道?!叭欢O碌囊话肱圆粫π螺o助化療產生完全反應,目前還沒有批準的治療方法來改善她們的預后。因此了解腫瘤細胞如何產生耐藥性將幫助我們確定新的靶點,更好地治療耐藥性TNBC?!?/span> 據美國癌癥協會(American Cancer Society)估計,今年將有26.8萬名女性被診斷出患有乳腺癌,其中15%至20%將患有TNBC。TNBC患者的標準治療是新輔助化療后再手術切除腫瘤。Piwnica-Worms說,對于那些腫瘤對化療沒有完全反應的女性來說,復發和死亡的風險要高得多。 為了研究TNBC細胞是如何對治療產生耐藥性的,研究人員利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot領導的ARTEMIS臨床試驗中登記的患者的腫瘤樣本,創建了TNBC的小鼠模型,即患者來源的異種移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注冊參加ARTEMIS臨床試驗的患者在接受新輔助化療前后接受了腫瘤活檢,這使研究人員能夠研究為什么有些腫瘤具有耐藥性,并用于發現更有效的策略,使更多的患者獲得治療。這項工作是MD安德森登月計劃的一部分,該計劃旨在加速科學發現向臨床進展的發展,從而挽救病人的生命。 Piwnica - Worm的團隊發現了幾種PDX模型,它們一開始對化療有反應,但最終產生了耐藥性,并恢復了腫瘤的生長。然而,如果停止治療,殘余腫瘤再次對化療敏感,說明耐藥性是暫時的。研究人員發現腫瘤在治療過程中表現出明顯的變化,但再生腫瘤與治療前相似。此外,對單個腫瘤細胞的分析顯示,治療后腫瘤細胞的異質性保持不變,這表明化療并沒有選擇一小部分耐藥細胞?;虮磉_變化的表征揭示了一組耐藥狀態下被激活的通路,這些通路在停止化療時會被關閉。研究人員表示,取自ARTEMIS臨床試驗的患者樣品反映了這些分子的許多變化。 為了尋找新的治療靶點,研究人員發現這些細胞已經依賴于氧化磷酸化來產生能量。而這個途徑是IACS-10759的靶標,這是MD安德森的治療發現部門發現并開發的**個小分子。在化療后用IACS-10759治療PDX小鼠時,研究人員觀察到協同效應,表明先后使用化療藥物和IACS-10759治療可以延長治療反應時間。IACS-10579目前正在處于多種血液學和實體癌癥的臨床試驗中。 “我們的研究提供了一個令人信服的理論基礎,定義了使三陰性乳腺癌能夠在化療治療后存活下來的其他特性,這樣就可以開發聯合療法來根除這種疾病,”Piwnica - Worm說。“我們的長期目標是避免對耐藥患者使用化療,而是采用靶向治療,以避免不必要的治療和嚴重的副作用。” 上一篇: 靶向線粒體通透性有望阻止衰老,延長壽命
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