研究指出增強結直腸癌免疫治療療效的新方法

來自德州大學安德森癌癥中心的研究人員發現常見的癌基因KRAS也許可以解釋為什么大多數轉移性結直腸癌（colorectal cancer， CRC）患者無法對免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）療法產生響應。這項研究于近日發表在《Cancer Cell》上，作者發現了CRC中一個關鍵的突變基因KRAS如何通過控制腫瘤微環境的免疫抑制能力來促進癌癥轉移。研究結果揭示了KRAS及其下游靶基因如何相互作用，為進一步研究一種增強ICB治療的新方法提供了支持。

CRC是全球癌癥死亡率的主要原因。大約20%的患者在確診時患有轉移性疾病，盡管治療有所改善，但大約只有12%的患者能活到5年。尋求新的有效治療方法或改進護理標準療法是至關重要的。

醫學博士Ronald A. DePinho說:“大多數結直腸癌患者對ICB治療沒有反應，因此我們需要研究其中的機制，探索靶向治療和ICB聯合治療方案。我們的研究確立了KRAS在調節免疫微環境和晚期CRC中原發性ICB耐藥中的重要作用。”

通過使用基因工程小鼠模型，DePinho的團隊展示了KRAS調控的基因干擾素調節因子2 (interferon regulatory factor 2，IRF2)如何在CRC中驅動免疫抑制和免疫治療耐藥性。他們發現KRAS抑制了IRF2的表達，從而導致一種名為C-X-C motif趨化因子配體3 (C-X-C motif chemokine ligand 3，CXCL3)的蛋白編碼基因的高表達。CXCL3與其受體CXCR2結合，CXCR2存在于骨髓源性抑制細胞(MDSC)上，促進免疫抑制和轉移。

研究人員發現，通過靶向CXCL3-CXCR2信號通路恢復IRF2表達或治療性抑制MDSC可以增加CRC對ICB治療的敏感性。DePinho說:“這個KRAS-IRF2-CXCL2-CXCR3軸為確定哪些患者可能對ICB有更好的反應提供了一個指標，并可能確定聯合治療以增強ICB治療的有效性。在轉移性結直腸癌中，KRAS突變狀態仍然可能是通過IRF2抑制介導的ICB耐藥的預測因子。我們的研究表明，聯合使用CXCR2抑制劑和ICB也許對晚期CRC患者有好處，這些患者對目前的護理免疫治療標準沒有反應。”