研究指出增強(qiáng)結(jié)直腸癌免疫治療療效的新方法

來(lái)自德州大學(xué)安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)的癌基因KRAS也許可以解釋為什么大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）患者無(wú)法對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）療法產(chǎn)生響應(yīng)。這項(xiàng)研究于近日發(fā)表在《Cancer Cell》上，作者發(fā)現(xiàn)了CRC中一個(gè)關(guān)鍵的突變基因KRAS如何通過(guò)控制腫瘤微環(huán)境的免疫抑制能力來(lái)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。研究結(jié)果揭示了KRAS及其下游靶基因如何相互作用，為進(jìn)一步研究一種增強(qiáng)ICB治療的新方法提供了支持。

CRC是全球癌癥死亡率的主要原因。大約20%的患者在確診時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病，盡管治療有所改善，但大約只有12%的患者能活到5年。尋求新的有效治療方法或改進(jìn)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法是至關(guān)重要的。

醫(yī)學(xué)博士Ronald A. DePinho說(shuō):“大多數(shù)結(jié)直腸癌患者對(duì)ICB治療沒(méi)有反應(yīng)，因此我們需要研究其中的機(jī)制，探索靶向治療和ICB聯(lián)合治療方案。我們的研究確立了KRAS在調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境和晚期CRC中原發(fā)性ICB耐藥中的重要作用。”

通過(guò)使用基因工程小鼠模型，DePinho的團(tuán)隊(duì)展示了KRAS調(diào)控的基因干擾素調(diào)節(jié)因子2 (interferon regulatory factor 2，IRF2)如何在CRC中驅(qū)動(dòng)免疫抑制和免疫治療耐藥性。他們發(fā)現(xiàn)KRAS抑制了IRF2的表達(dá)，從而導(dǎo)致一種名為C-X-C motif趨化因子配體3 (C-X-C motif chemokine ligand 3，CXCL3)的蛋白編碼基因的高表達(dá)。CXCL3與其受體CXCR2結(jié)合，CXCR2存在于骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)上，促進(jìn)免疫抑制和轉(zhuǎn)移。

研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)靶向CXCL3-CXCR2信號(hào)通路恢復(fù)IRF2表達(dá)或治療性抑制MDSC可以增加CRC對(duì)ICB治療的敏感性。DePinho說(shuō):“這個(gè)KRAS-IRF2-CXCL2-CXCR3軸為確定哪些患者可能對(duì)ICB有更好的反應(yīng)提供了一個(gè)指標(biāo)，并可能確定聯(lián)合治療以增強(qiáng)ICB治療的有效性。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中，KRAS突變狀態(tài)仍然可能是通過(guò)IRF2抑制介導(dǎo)的ICB耐藥的預(yù)測(cè)因子。我們的研究表明，聯(lián)合使用CXCR2抑制劑和ICB也許對(duì)晚期CRC患者有好處，這些患者對(duì)目前的護(hù)理免疫治療標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有反應(yīng)?！?/span>