Science子刊：雙靶向抗體CT16靶向腫瘤干細胞

　　威正翔禹生物科研分享： 腫瘤干細胞（cancer stem cell, CSC，也譯作癌癥干細胞，癌干細胞）被認為使腫瘤能夠進化，這是因為它們具有不穩定的基因組，容易發生轉移，而且很難被摧毀。癌癥的干細胞理論提示著常規的化療和放療僅根除非CSC癌細胞，但是留下能夠維持癌癥的CSC。

　　在一項新的研究中，來自中國第二軍醫大學和復旦大學的研究人員描述了一種新的抗體療法可能能夠導致腫瘤縮小和靶向CSC。他們描述一種被稱作CT16的二合一抗體。該抗體似乎抑制表皮生長因子受體（EGFR）通路和Notch通路。這兩個通路參與癌細胞生長。他們也在小鼠體內測試了這種抗體，并且獲得了類似的發現。相關研究結果發表在2017年3月8日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Antagonism of EGFR and Notch limits resistance to EGFR inhibitors and radiation by decreasing tumor-initiating cell frequency”。

　　論文共同通信作者、第二軍醫大學助理研究員胡適（Shi Hu）博士在發送給《科學家》雜志的電子郵件中寫道，“我們構建出一種被稱作CT16的雙靶向抗體，該抗體能夠識別EGFR和Notch。近期的研究和我們的數據都提示著CT16抑制EGFR通路和Notch通路，因而抵抗CSC?！?/p>

　　胡博士和同事們首先開發出CT16，并且在體外利用人非小細胞肺癌（NSCLC）細胞對它進行測試。他們發現這種抗體會降低樣品中的CSC數量，同時讓剩下的細胞對放療更加敏感。CT16似乎也在抵抗腫瘤本身中發揮著作用：他們報道CT16殺死所有癌細胞的有效性比放療高10倍。

　　這些研究人員證實CT16通過抑制EGFR發揮作用。但是，不同于大多數EGFR抑制劑的是，癌細胞不可能對這種抗體產生抵抗力，這是因為它同時抑制Notch通路，即癌癥產生抵抗力的一種主要通路。胡博士猜測，“CT16的抗EGFR臂可能識別其他細胞亞群中的EGFR，CT16的抗Notch臂可能識別CSC的這種表面受體，因而被動地招募表達EGFR的細胞到CSC上?！?/p>

　　胡博士和同事們也在NSCLC模式小鼠體內測試了CT16。他們發現這種抗體并不顯著地影響已對EGFR抑制劑產生抵抗性的腫瘤。但是在所有其他的情形下，他們發現他們的抗體有效地殺死癌細胞，而且有時候要比他們測試的類似抗體療法更加有效。

　　論文共同通信作者、第二軍醫大學雷長海博士說，“我們的數據提示著雙重靶向EGFR和Notch信號可能阻止或延緩對EGFR抑制劑的獲得性抵抗力，但是不能克服已建立的獲得性抵抗力。我們認為對EGFR抑制劑的反應性是CT16治療的先決條件?！?/p>

　　美國哈佛醫學院干細胞、癌癥和肺生物學專家Carla Kim（未參與這項研究）評價了這項研究的重要性。不過，她提醒道鑒于這項研究的設計，這種抗體的治療潛力可能是有限的。舉個例說，她注意到，這些研究人員利用CT16治療移植到小鼠皮膚中的NSCLC細胞。她說，“它們不是生長在肺部中的肺瘤。我們并沒有完全理解這種微環境中的差異如何影響治療反應?！彼a充道，大多數實驗是利用源自已建立的癌細胞系的細胞群體完成的，但并沒有對來自原發性肺瘤樣品的細胞采取更加嚴格的分析方法。

　　再者，Kim說，仍然不清楚的是，這些研究人員研究的CD133+細胞群體是否真地是CSC。她說，“有人可能聲稱沒有嚴格的體內證據證實CD133+細胞確實是腫瘤干細胞。對腫瘤生長的影響真地是最為重要的，但是他們看到的情形可能并不是對CSC產生的特殊影響。它真地依賴于他們鑒定出的CD133+細胞是否真地是腫瘤干細胞?！?/p>

　　美國華盛頓大學基因組科學助理教授Alejandro Wolf-Yadlin（未參與這項研究）說，正確地鑒定CSC“總是一個令人關注的問題”?！澳銖奈创_切地知道你正在研究什么。這是這篇論文和任何想要開展這類研究的其他論文都面臨著的一個問題。”

　　雷博士寫道，“我們體內的療效模型可能并不會充分地概述人NSCLC，而且這些數據是來自少量動物的。再者，導致抗體產生抵抗CSC療效的機制當前并未得到很好地描述。我們如今正在研究這些問題。”

　　不過，Wolf-Yadlin說，這種方法是有前景的。他說，“我認為它可能能夠轉化為一種療法。雙重抗體能夠是有用的。如果這些抗體能夠確保CSC和原發性腫瘤細胞都被殺死，那么這種腫瘤就有更大的幾率不會復發。這絕對是朝這個正確方向邁出的一步?！?/p>

　　Kim同樣地對CSC靶向療法感到樂觀。她說，“有大量的證據證實在一些情形下，腫瘤中的干細胞或干細胞樣細胞依賴于正常的祖細胞使用的通路。通過研究腫瘤干細胞，我們可能能夠揭示出它們的獨特弱點是什么?！?/p>

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