新研究揭示ATDC對于惡性胰腺癌發生的影響

一項新的研究發現，一種名為ATDC的基因對于胰腺癌的發展具有重要的作用。

在5月2日在線發表于Genes＆Development雜志的一項研究揭示了這種致癌原因，以及ATDC在胰腺癌形成中的作用。

“我們發現在胰腺細胞中刪除ATDC基因導致了小鼠模型中觀察到腫瘤的形成”通訊作者Diane Simeone博士說道：“我們認為這種突變可以減緩癌癥的發展。”

該研究的重點是胰腺中的腺泡細胞，它通過合作管道網絡分泌消化酶進入小腸。這些相同的消化酶可使該組織受到低水平的損傷。作為回應，腺泡細胞已經進化為易于切換回類似于其高生長祖先的干細胞類型，這是它們與胰管細胞共有的特征。

研究人員表示，這種再生能力是有代價的，因為這些細胞在獲得隨機DNA變化時容易發生癌變，包括已知可導致90％以上胰腺癌侵襲性生長的KRAS基因。

具體地，已知應激的腺泡細胞暫時經歷腺泡 - 導管化生或ADM，向原始細胞類型重新供應細胞的步驟。這為第二次轉變為胰腺上皮內瘤變（PanIN）奠定了基礎，其中細胞在正常對照下不再增殖。

在目前的研究中，研究人員發現當存在ATDC基因時，突變體KRAS和其他遺傳異常在100％的研究小鼠中誘發侵襲性胰腺癌，但是沒有相同的癌癥傾向小鼠缺乏該基因。 ATDC“敲除”小鼠中的腺泡細胞也沒有經歷ADM或轉化為PanIN。

為了更好地了解胰腺癌形成的早期步驟，研究小組通過用天竺葵素（一種損害胰腺組織的信號蛋白片段）處理它們來人工引起小鼠胰腺炎。 ATDC基因表達在損傷后沒有立即上升，但在幾天后增加，并且與腺泡細胞遺傳重編程為導管細胞前體所需的時間范圍一致。

進一步的實驗證實，ATDC的表達觸發了β-連環蛋白，這是一種細胞信號蛋白，在接受正確的觸發后，會激活包含SOX9的基因。早期的研究將SOX9與導管干細胞的發展和PDA中的侵襲性生長聯系起來。與這項工作一致，目前的研究發現缺乏ATDC的細胞不能成為癌細胞是由于它們不能誘導SOX9表達。

作者還檢測了來自12個人胰腺組織樣本的ADM病變中的ATDC表達。研究小組發現它在人類ADM病變中與β-連環蛋白和SOX9一起更活躍，并且在ADM轉變為人胰腺導管腺癌期間其活化進一步增加。

Simeone說，研究結果將ATDC，β連環蛋白，SOX9及其信號傳導分子確定為設計新的治療方法和胰腺癌預防策略的潛在目標。