晝夜節(jié)律紊亂促進腫瘤生長

近日美國賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania)的Yool Lee、Amita Sehgal和他們的同事們在開源期刊《PLOS Biology》雜志上發(fā)表了一項新研究，表明打亂正常的晝夜節(jié)律會促進腫瘤生長，并抑制抗癌藥物的作用。該研究結(jié)果從機制上為“時間療法”提供了證據(jù)，“時間療法”指的是根據(jù)內(nèi)源性晝夜節(jié)律定時使用癌癥藥物治療癌癥的方法。

晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)著許多方面的生理活動——從生物體到亞細胞水平。無論是通過飛機旅行、輪班工作，還是睡眠紊亂導致的晝夜節(jié)律的紊亂，都是幾種癌癥的已知風險因素。在動物模型中，激素誘導的晝夜節(jié)律紊亂促進了腫瘤生長，但其潛在機制尚不清楚。

為了揭示潛在的機制，作者使用激素地塞米松來慢慢加快培養(yǎng)細胞的生物節(jié)律。他們發(fā)現(xiàn)，藥物處理改變了多種基因的表達，尤其是那些參與調(diào)節(jié)細胞周期的基因。晝夜節(jié)律紊亂增加了細胞增殖，這種影響可以追溯到細胞周期控制蛋白cyclin D1的表達增加。反過來，Cyclin D1激活了細胞周期蛋白d依賴激酶4/6 (CDK4/6)，這種蛋白質(zhì)可以將細胞從生長得更大轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣尚碌腄NA，最終導致了細胞的形成。

由于腫瘤的生長與細胞分裂緊密相連，許多抗癌藥物都試圖通過細胞周期來阻止癌細胞的生長。研究人員發(fā)現(xiàn)，其中一種可以抑制CDK4/6活性的名為PD-0332991的抗腫瘤藥物的抗腫瘤能力隨時間而變化，因此早晨治療比晚上更有效。在細胞和小鼠的晝夜節(jié)律被打亂時，PD-0332991的療效均降低。

Sehgal說:“我們認為，對正常晝夜節(jié)律的慢性破壞表明腫瘤抑制基因表達和腫瘤進展基因表達之間的平衡有利于腫瘤生長。更好地理解時差反應(yīng)、倒班工作和其他慢性干擾來源的分子效應(yīng)，可能會導致降低與這些行為相關(guān)的癌癥風險的策略，以及更好的治療策略，包括為獲得**效益而安排癌癥治療的時間。”