阿爾茨海默病其實(shí)是一種雙朊病毒疾病

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)對阿爾茨海默病病理學(xué)至關(guān)重要的兩種蛋白作為朊病毒（prion）---結(jié)構(gòu)異常的蛋白通過迫使正常蛋白呈現(xiàn)相同的錯誤折疊形狀而像傳染病一樣在組織中傳播---發(fā)揮作用。利用新的實(shí)驗(yàn)室測試方法，他們能夠檢測和測量75名阿爾茨海默病患者死后大腦組織中β淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白的特定自我增殖的朊病毒形式。一項(xiàng)引人注目的發(fā)現(xiàn)是這些朊病毒在人類大腦樣本中的較高水平與這種疾病的早期發(fā)病形式和死亡年齡越早密切相關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain”。

阿爾茨海默病目前的定義是基于大腦中稱為淀粉樣蛋白斑和tau纏結(jié)物的有毒蛋白聚集物的存在，伴有認(rèn)知衰退和癡呆。但是通過清除這些毒性蛋白聚集物來治療這種疾病的嘗試并未取得成功。這項(xiàng)新的研究提供的關(guān)于活躍的Aβ和tau朊病毒能夠促進(jìn)這種疾病產(chǎn)生的新證據(jù)可能導(dǎo)致人們探究直接靶向朊病毒的新療法。

論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退行性疾病研究所主任Stanley Prusiner博士說道，“我認(rèn)為這毫無疑問地表明Aβ和tau都是朊病毒，而且阿爾茨海默病是一種雙朊病毒疾病，在這種疾病中，這兩種不好的蛋白一起破壞了大腦。朊病毒水平也與患者壽命有關(guān)，這一事實(shí)應(yīng)當(dāng)會改變我們開發(fā)針對這種疾病的治療方法的思考方式。我們需要徹底改變阿爾茨海默病的研究方法，這就是這篇論文所做的。這篇論文可能會代表著阿爾茨海默病研究的一個重大變化。”

什么是朊病毒？

朊病毒是一種蛋白的錯誤折疊版本，能夠通過強(qiáng)迫這種蛋白的正常拷貝呈現(xiàn)出相同的自我增殖的錯誤折疊形狀而像傳染病一樣傳播。最初的朊病毒蛋白PrP在20世紀(jì)80年代由Prusiner鑒定為克雅氏病（Creutzfeldt Jakob Disease, CJD）和海綿狀牛腦病（也稱為瘋牛病）的病因，它通過食用受PrP朊病毒污染的肉類和骨粉而傳播。這是**發(fā)現(xiàn)一種疾病不是通過細(xì)菌或病毒等有機(jī)體而是通過一種傳染性蛋白質(zhì)感染人類導(dǎo)致的。1997年，Prusiner因這一發(fā)現(xiàn)獲得了諾貝爾獎。

Prusiner及其同事們長期以來一直懷疑PrP不是**能夠作為自我增殖朊病毒發(fā)揮作用的蛋白，并且不同類型的朊病毒可能導(dǎo)致由錯誤折疊蛋白的漸進(jìn)性毒性累積引起的其他神經(jīng)退行性疾病。比如，阿爾茨海默病是由逐漸地將腦細(xì)胞破壞在整個大腦中擴(kuò)散的Aβ斑塊和tau纏結(jié)物導(dǎo)致的。在過去十年中，加州大學(xué)舊金山分校和其他地方的實(shí)驗(yàn)室研究已開始顯示患病大腦的淀粉樣蛋白斑塊和tau纏結(jié)物能夠像PrP一樣感染健康的大腦組織，不過感染速度要慢得多。

許多科學(xué)家一直不愿意接受Aβ和tau是自我增殖的朊病毒，而是將它們的傳播稱為“朊病毒樣（prion-like）” ，這是因?yàn)榕cPrP朊病毒不同的是，除非在高度控制的實(shí)驗(yàn)室研究中，否則它們不被認(rèn)為具有傳染性。然而，近期的報道記錄了罕見病例：患者接受源自人腦組織的生長激素治療，或者接受大腦保護(hù)性硬腦膜移植，在中年時就開始出現(xiàn)Aβ斑塊，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于在沒有遺傳疾病的人身上觀察到這些斑塊出現(xiàn)的時間。Prusiner認(rèn)為，這些結(jié)果表明Aβ和tau都是朊病毒，盡管它們比高度侵襲性的PrP朊病毒傳播得更慢。

作為對這些爭論的回應(yīng)，Prusiner喜歡引用神經(jīng)科學(xué)家Bernard Katz在1969年的講話：“有一種科學(xué)家，如果有選擇的話，寧愿使用他的同事的牙刷而不是他自己的術(shù)語！”

實(shí)驗(yàn)室生物測定法揭示人死后大腦樣本中的Aβ和Tau朊病毒

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員將兩項(xiàng)最近開發(fā)的實(shí)驗(yàn)室測試方法---一種在Prusiner實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的新型Aβ檢測系統(tǒng)和以前為加州大學(xué)舊金山分校教員如今為德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心阿爾茨海默病與神經(jīng)退行性疾病中心主任 Marc Diamond博士之前開發(fā)的一種tau朊病毒測定方法---結(jié)合在一起，快速測量了人體組織樣本中的朊病毒。

與之前可能需要數(shù)月才能揭示Aβ和/或tau朊病毒緩慢擴(kuò)散的早期動物模型不同的是，這些基于細(xì)胞的測定方法在短短三天內(nèi)就可測量傳染性朊病毒水平，這就使得這些研究人員**能夠有效地定量確定tau和Aβ朊病毒在來自死后大腦樣本的加工提取物中的水平。在這項(xiàng)新的研究中，他們將這種技術(shù)應(yīng)用于100多名死于阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的人的尸檢大腦組織中。

在對來自阿爾茨海默病患者和死于其他疾病的患者的大腦樣本進(jìn)行比較的分析中，朊病毒活性與每種疾病中也已確立的獨(dú)特蛋白病理學(xué)完全一致：在75種阿爾茨海默病大腦樣本中，Aβ和tau朊病毒活性均升高了；在來自腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）患者的11種大腦樣本中，僅觀察到Aβ朊病毒的存在；在10種tau相關(guān)額顳葉變性（FTLD）大腦樣本中，僅檢測到tau朊病毒。近期開發(fā)的另一種針對α-突觸核蛋白朊病毒的生物測定法僅在7種來自突觸核蛋白相關(guān)退行性疾病多系統(tǒng)萎縮癥（MSA）患者的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)了這種傳染性顆粒，即α-突觸核蛋白朊病毒。

論文共同作者、加州大學(xué)舊金山分校心血管研究所研究員、藥物化學(xué)教授William DeGrado博士說道，“這些測定方法改變了游戲規(guī)則。之前的阿爾茨海默病研究一直在尋找錯誤折疊蛋白形成斑塊和纏結(jié)物所帶來的附帶損傷。如今經(jīng)證實(shí)是朊病毒活性而不是尸檢時的斑塊和纏結(jié)物的數(shù)量與這種疾病有關(guān)。因此，如果我們想要成功開發(fā)有效的治療方法和診斷方法，我們需要靶向活躍的朊病毒形式，而不是斑塊和纏結(jié)物中的大量蛋白。”

Aβ和Tau朊病毒活性與阿爾茨海默病患者的壽命有關(guān)

這項(xiàng)新研究最引人注目的發(fā)現(xiàn)可能是發(fā)現(xiàn)tau和Aβ的自我增殖的朊病毒形式在年輕時死于遺傳性的基因驅(qū)動的阿爾茨海默病形式的患者的大腦中最具傳染性，但在較高年齡時死亡的阿爾茨海默病患者的大腦中并不那么常見。

特別是，與阿爾茨海默病大腦中tau總體積累量（已知隨年齡增長而增加）相比，這些研究人員發(fā)現(xiàn)tau朊病毒形式的相對豐度隨年齡的增長呈顯著的指數(shù)下降。當(dāng)他們繪制他們的數(shù)據(jù)時，他們發(fā)現(xiàn)tau朊病毒與患者死亡年齡之間存在極其強(qiáng)烈的相關(guān)性：相對于總體tau水平，40歲時死亡的患者大腦中tau朊病毒的數(shù)量平均比90歲死亡的病人高出32倍。

論文共同作者、加州大學(xué)舊金山分校記憶與衰老中心神經(jīng)學(xué)教授William Seeley醫(yī)學(xué)博士說道，“我仍然記得一年多以前**次看到這些數(shù)據(jù)時我坐在哪里。我很少（如果有的話）在人類生物數(shù)據(jù)中看到這種相關(guān)性。如今的任務(wù)是找出這種相關(guān)性意味著什么。”

這項(xiàng)新的研究提出了一些需要在未來的研究中加以解決的問題，包括朊病毒傳染性的差異是否可能解釋長期存在的關(guān)于為何阿爾茨海默病在不同患者中以不同的速率進(jìn)展的謎團(tuán)。其他的開放性問題包括更年輕患者大腦樣本中的較高朊病毒水平是否與這種疾病的早期發(fā)作或它進(jìn)展得有多快有關(guān)，以及較老的大腦中較低的朊病毒水平是否反映了“傳染性”較低的朊病毒變體或者這些患者的大腦有能力處理錯誤折疊的蛋白。

這些研究人員說，Aβ和tau的朊病毒形式在阿爾茨海默病中發(fā)揮特定作用的證據(jù)---僅通過簡單計算患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊和tau纏結(jié)物的數(shù)量是無法捕獲的---也引發(fā)了對當(dāng)前阿爾茨海默病診斷方法、臨床試驗(yàn)設(shè)計和藥物發(fā)現(xiàn)提出了質(zhì)疑。他們希望他們的新型測定方法將能夠重新激發(fā)人們對開發(fā)靶向目前可測量的朊病毒蛋白的新療法的興趣。

論文共同通訊作者Carlo Condello博士說道，“我們近期觀察到許多看起來很有希望的阿爾茨海默病治療方法在臨床試驗(yàn)中遭遇失敗，這導(dǎo)致一些人猜測我們靶向了錯誤的蛋白。但是，如果我們沒有設(shè)計出靶向這些蛋白的實(shí)際上導(dǎo)致疾病的獨(dú)特朊病毒形式的藥物，那會怎么樣呢？如今，我們能夠有效地測量Aβ和tau的朊病毒形式，這就表明我們有希望開發(fā)出阻止它們形成或傳播或者在它們導(dǎo)致傷害之前協(xié)助大腦清除它們的藥物。”