發(fā)現(xiàn)治療前列腺癌的關(guān)鍵分子開關(guān)

威爾莫特癌癥研究所的科學(xué)家們相信，他們已經(jīng)找到了一種治療晚期前列腺癌的常用藥物在四五個(gè)月后常常失效的原因，這種藥物似乎具有雙重功能，后來會(huì)把癌癥變成一個(gè)無情的侵略者。

通訊作者Chawnshang Chang博士和他的同事描述了恩雜魯胺（enzalutamide）是如何在不經(jīng)意間引起有害的轉(zhuǎn)化的，他們相信他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種阻止這種轉(zhuǎn)化發(fā)生的方法，至少在老鼠身上是這樣的。這項(xiàng)研究由羅切斯特大學(xué)生物系的研究生Jie Luo領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。

Chang說："越來越多的患者希望恩雜魯胺延長(zhǎng)他們的壽命，即使只有幾個(gè)月，我們的目標(biāo)是找到方法使這種藥物的作用時(shí)間更長(zhǎng)，并阻斷導(dǎo)致副作用的危險(xiǎn)途徑。"

前列腺癌是美國(guó)男性癌癥死亡的第二大原因。雖然一些早期類型的格林森評(píng)分較低，可以通過"觀察和等待"的方法進(jìn)行治療，但其他類型的癌癥級(jí)別較高，需要手術(shù)和雄激素剝奪治療(ADT)。這種療法的目的是降低體內(nèi)男性性激素(雄激素)的水平，因?yàn)檫@些激素會(huì)引發(fā)癌癥。這種疾病的一種特別具有侵略性的亞型被稱為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，它在接受了治療后仍然會(huì)不斷增長(zhǎng)。

對(duì)于患有這種侵襲性轉(zhuǎn)移性前列腺癌且不再對(duì)化療有反應(yīng)的男性來說，恩雜魯胺可以將生存期平均延長(zhǎng)5個(gè)月。2018年，FDA還批準(zhǔn)了這種藥物用于治療尚未擴(kuò)散的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者。

但是恩雜魯胺會(huì)引起副作用。最糟糕的影響之一是神經(jīng)內(nèi)分泌分化(NED)，即前列腺腫瘤中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的增加。大量的NED細(xì)胞使腫瘤對(duì)治療產(chǎn)生抗藥性。

Chang和Luo發(fā)現(xiàn)非編碼RNA-p21是誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的主要原因，因?yàn)?/span>IncRNAp-21可以改變關(guān)鍵基因EZH2的功能。他們還表明IncRNAp-21在NED前列腺腫瘤中高表達(dá)。

早些時(shí)候，科學(xué)家認(rèn)為只有一小部分晚期前列腺癌腫瘤經(jīng)歷了神經(jīng)內(nèi)分泌分化。但最近的研究估計(jì)，30%到40%的患者的腫瘤含有侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌細(xì)胞，他們?cè)诖_診后的平均存活率不到一年，這使得更多的患者易受病情惡化的影響。

泌尿系癌癥的國(guó)際權(quán)威Edward Messing表示，這一最新發(fā)現(xiàn)有可能對(duì)患有疑難病癥的男性產(chǎn)生影響。

"Chang博士的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)確定了一個(gè)重要的分子機(jī)制，它影響著成千上萬的晚期前列腺癌患者中的許多人，這些人最終將死于前列腺癌，" Messing說。"理解并逆轉(zhuǎn)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌分化的'開關(guān)'，應(yīng)該能延長(zhǎng)這些男性的壽命，并顯著減輕他們的痛苦。"

盡管目前還沒有臨床試驗(yàn)可以阻斷分子開關(guān)，但Chang的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種小分子藥物，這種藥物似乎對(duì)小鼠有效；其他地方的研究人員也發(fā)現(xiàn)了類似的藥物，但還需要進(jìn)一步的研究。