研究人員發(fā)現(xiàn)了使癌癥自我毀滅的新方法

多年來，研究人員一直試圖瞄準一種名為MYC的基因，這種基因在發(fā)生突變或過度表達時，可以驅(qū)動多種癌癥類型的腫瘤生長，但事實證明，要成功擊中這個目標并不容易。現(xiàn)在，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的途徑，可以作為MYC的合作伙伴，這可能是它的致命弱點。該途徑涉及一種叫做ATF4的蛋白質(zhì)，當它被阻斷時，它會導致癌細胞產(chǎn)生過多的蛋白質(zhì)而死亡。這些在細胞系和小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)可能為一種新的治療方法指明了方向，因為可以阻止ATF4合成的抑制劑已經(jīng)存在。相關研究成果于近日發(fā)表在《Nature Cell Biology》雜志上。

MYC是一種控制正常細胞生長的基因，但當它在癌癥中發(fā)生突變或擴增時，它會引發(fā)連鎖反應，幫助腫瘤無法控制地生長。雖然目前還沒有針對它的具體方法，但之前的研究已經(jīng)把重點放在阻斷通路的其他步驟上，作為阻止腫瘤生長的一種變通方法。放射腫瘤學Richard Chamberlain教授、放射腫瘤學副主席兼研究部門主任Constantinos Koumenis博士領導的研究小組此前曾表明，在某些腫瘤中，其中一個步驟是由一種名為PERK的激酶調(diào)控的，這種激酶會激活ATF4。然而，在這項新的研究中，他們已經(jīng)表明，阻止PERK并不總是能阻止腫瘤的生長，因為MYC實際上控制了第二個過程，這個過程可以作為系統(tǒng)中的旁路并行工作。這項研究發(fā)現(xiàn)了第二種激酶，稱為GCN2。

"我們需要更進一步在下游阻止腫瘤生長，使癌細胞無法輕易逃脫，我們的研究確定了這樣做的目標，"Koumenis說，他與加州大學舊金山分校（UCSF）Helen Diller家庭綜合癌癥中心的泌尿科Davide Ruggero博士為文章共同通訊作者。

這項研究表明，另一種方法是針對ATF4本身，因為它是兩個信號通路收斂的點，這意味著有更少的通路允許癌癥生存。研究結果還表明，ATF4開啟了MYC生長所需的基因，并控制著細胞制造特定蛋白質(zhì)4E-BP的速度。當研究人員在細胞或小鼠中敲除ATF4時，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞繼續(xù)表達這些蛋白質(zhì)，最終由于壓力而死亡。這阻止了患有淋巴瘤和結直腸癌的小鼠的腫瘤生長。本研究還發(fā)現(xiàn)，當人類腫瘤由MYC驅(qū)動時，ATF4及其蛋白伴侶4E-BP也過度表達，這進一步證明了這些發(fā)現(xiàn)可能為人類提供一種可行的方法。

"這向我們展示了靶向ATF4對MYC依賴性腫瘤的潛在影響，這是我們已經(jīng)在研究的。我們還在努力證實這種方法不會造成任何嚴重的脫靶效應。"

研究人員表示，未來的研究還將集中于繼續(xù)調(diào)查ATF4為何會這樣工作，這可能有助于他們了解該通路中是否存在其他潛在目標。