鉸鏈樣蛋白可能為囊性纖維化治療打開新的大門

近幾十年來，囊性纖維化患者的治療方案有了顯著改善。最新的藥物，稱為增效劑，靶向一種稱為囊性纖維化跨膜傳導調節因子的蛋白質，該蛋白質在該疾病患者中發生突變。然而，盡管這些藥物可以幫助一些患有CF的人，但它們遠非完美。此外，研究人員迄今尚無法弄清楚這些藥物是如何起作用的。

洛克菲勒科學家的一項新研究**表明了增效劑與它們以原子分辨率為目標的蛋白質之間的相互作用。這項研究，在最近的報告中描述的科學，表明兩種不同的化合物作用于同一蛋白質區-指向策略制定更有效的藥物的發現。

尋找熱點

囊性纖維化跨膜傳導調節因子(CFTR)是一種通道，當其打開時，允許氯離子進出細胞。當CFTR發生突變時，離子不能自由流動，導致內臟器官粘膜組織發生變化。這些變化在肺部特別危險，它們會導致粘稠的粘液積聚，通常會導致呼吸受損和持續感染。

增效劑用于增加離子通過CFTR的流量，改善囊性纖維化(CF)的一些癥狀。目前，只有一種這樣的藥物，即ivacaftor，在市場上銷售;另一個名為GLPG1837，正在開發中。

“Ivacaftor可以改善肺功能約10%。它可以幫助很多，但它不是治愈方法，并不是每個人都對它做出反應，”William E. Ford教授Jue Chen說?！八匀藗儗﹂_發新的增效劑很感興趣。”

為了實現這一目標，陳和她的同事研究了現有增效劑的工作原理。他們使用低溫電子顯微鏡 - 一種在冷凍標本上發射電子以揭示原子水平的蛋白質結構的技術 - 研究附著在ivacaftor或GLPG1837上的CFTR的結構。有些令人驚訝的是，研究人員發現這兩種藥物與蛋白質上的完全相同的斑點結合。

“這些化合物是由兩家不同的公司開發的，具有非常不同的化學性質。但他們設法進入同一地點，”陳說?！斑@告訴我們這是一個非常敏感，非常重要的蛋白質區域。”

更好的藥物，更多的訪問

在分析了兩個增效劑結合的“熱點”時，研究人員發現了一個獨特的特征：這個區域包含膜內的未纏繞的環，這意味著一個靈活的結構。研究人員意識到，這種靈活性具有實用功能。

“我們發現，我們發現的區域是一個可以打開以允許離子通過通道的鉸鏈 - 所以它的結構需要靈活，”陳說?！拔覀冄芯康幕衔锱c該區域結合，將其鎖定在通道開放構象中，以改善離子流動。這就是它們的工作方式?！?/span>

有了這些知識，研究人員希望能夠制造直接針對鉸鏈的化合物，并在保持離子通道開放方面做得更好。隨著陳和她的同事努力開發新藥，她鼓勵其他研究人員也這樣做。她希望，這種競爭將降低增效劑的成本，使藥物可供更多的患者使用。

“我們將原始數據放在網上，歡迎任何人使用它，”陳說?！耙驗槿绻嗟难芯咳藛T使用它，將有更多的治療方案可供選擇，價格會下降，更多的人將得到幫助?！?/span>

考慮到這項突破性研究，陳承認今年3月去世的大衛C.加茲比的工作。Patrick A. Gerschel家族名譽教授，心臟和膜生理學實驗室負責人，Gadsby早期的CFTR研究工作為Chen的大部分研究奠定了基礎。

“他對CFTR進行了一系列精彩的功能研究，他是靈感和知識的源泉，”她說。“很遺憾他沒有活著看到它。我們把這項研究獻給他。”