衰老大腦中T細(xì)胞的浸潤(rùn)或會(huì)引發(fā)神經(jīng)干細(xì)胞功能異常

在健康的成年人中，組織特異性的干細(xì)胞能夠補(bǔ)充損傷的組織并維持器官的可塑性。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物成年大腦的兩個(gè)區(qū)域中（側(cè)腦室腦室下區(qū)和海馬體的齒狀回），神經(jīng)干細(xì)胞能夠產(chǎn)生新的神經(jīng)元從而促進(jìn)大腦的可塑性及認(rèn)知能力；然而目前關(guān)于成年人類大腦中通常是否會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元仍然存在一定的爭(zhēng)議，哺乳動(dòng)物大腦中神經(jīng)干細(xì)胞的增殖會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而不斷減少，最終就會(huì)導(dǎo)致新產(chǎn)生的神經(jīng)元水平的下降，而研究人員并不清楚其背后的分子機(jī)制。近日，研究者Dulken等人在Nature雜志上刊文闡明了小鼠大腦中神經(jīng)干細(xì)胞的微環(huán)境如何影響干細(xì)胞的增殖。

老化大腦中的干細(xì)胞常常會(huì)發(fā)生功能失調(diào)，與年輕干細(xì)胞相比起分裂的可能性更小一些；然而，神經(jīng)干細(xì)胞的內(nèi)在特性仍然保持穩(wěn)定，年輕和老化的神經(jīng)干細(xì)胞在體外依然擁有相似的分化和增殖潛力；干細(xì)胞通常位于稱之為生境的特殊微環(huán)境中，生境由多種分子及能與干細(xì)胞相互作用促進(jìn)其分裂、生存和功能的其它細(xì)胞組成，目前研究人員并不清楚神經(jīng)干細(xì)胞微環(huán)境中所發(fā)生的年齡相關(guān)的改變，因此目前尚未解決的一個(gè)問題就是，這種微環(huán)境的改變是否會(huì)驅(qū)動(dòng)年齡相關(guān)的干細(xì)胞功能異常。

研究者Dulken等人通過(guò)對(duì)成年小鼠大腦的腦室下區(qū)進(jìn)行研究調(diào)查了衰老如何影響神經(jīng)干細(xì)胞生境中不同的細(xì)胞類型，文章中，研究者利用單細(xì)胞RNA測(cè)序的技術(shù)分析了年輕和老年小鼠生境中單一細(xì)胞中基因的表達(dá)狀況，在對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中的基因表達(dá)模式進(jìn)行分析時(shí)，研究者在年輕和老年小鼠機(jī)體中觀察到了全基因組的差異。

此外研究者還發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞或許存在于老年小鼠大腦（并非年輕小鼠的大腦中）（圖1），成像分析揭示，T細(xì)胞與神經(jīng)干細(xì)胞非常接近，研究者還發(fā)現(xiàn)，在老年人大腦中，T細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)到與小鼠大腦中T細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)域相同的位點(diǎn)，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)提高了研究者闡明T細(xì)胞影響老化干細(xì)胞的可能性，這一研究結(jié)果也非常有趣，因?yàn)榻】档拇竽X通常會(huì)被血腦屏障所包裹，這個(gè)邊界會(huì)嚴(yán)格調(diào)節(jié)進(jìn)入到大腦中的物質(zhì)，而血液中的免疫細(xì)胞通常并不會(huì)跨越血腦屏障。

研究者發(fā)現(xiàn)，與血液中的T細(xì)胞相比，老化小鼠大腦中的T細(xì)胞通常會(huì)產(chǎn)生較高水平的干擾素-γ，而干擾素-γ是一種稱之為細(xì)胞因子的免疫信號(hào)分子，細(xì)胞因子的產(chǎn)生是T細(xì)胞被激活的標(biāo)志，這通常發(fā)生于T細(xì)胞識(shí)別到抗原蛋白片段時(shí)，研究者表示，神經(jīng)干細(xì)胞會(huì)表達(dá)針對(duì)干擾素-γ的受體，也就是說(shuō)，干擾素-γ或許能用于T細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，當(dāng)研究者利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)進(jìn)行分析時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，基因高水平表達(dá)的一類老化神經(jīng)干細(xì)胞亞群或許會(huì)對(duì)干擾素-γ產(chǎn)生反應(yīng)，當(dāng)研究者在體內(nèi)監(jiān)測(cè)這些高反應(yīng)細(xì)胞分裂的能力時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞增殖的能力或許低于體內(nèi)對(duì)干擾素-γ反應(yīng)較低的神經(jīng)干細(xì)胞。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，即干擾素-γ會(huì)降低神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，研究者Dulken及同事使用了一種新技術(shù)，其能促進(jìn)T細(xì)胞進(jìn)入到年輕小鼠的大腦中，這種T細(xì)胞的流入會(huì)伴隨著神經(jīng)干細(xì)胞干擾素-γ反應(yīng)的增加及增殖水平的減少，此外研究者還在T細(xì)胞存在或不存在的情況下通過(guò)體外培養(yǎng)來(lái)自年輕小鼠的神經(jīng)干細(xì)胞，當(dāng)誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌干擾素-γ的細(xì)胞因子加入到培養(yǎng)液中時(shí)，與T細(xì)胞共培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞相比在沒有T細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)增殖能力下降了，T細(xì)胞存在時(shí)增殖能力的損傷或能被一種阻斷干擾素-γ信號(hào)的抗體所抑制，目前研究者Dulken的研究工作與一種模型一致，該模型研究結(jié)果表明，老化大腦中神經(jīng)干細(xì)胞的微環(huán)境會(huì)被釋放干擾素-γ的T細(xì)胞所浸潤(rùn)，這就足以抑制神經(jīng)干細(xì)胞的增殖了。

研究者為此前發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞會(huì)浸潤(rùn)到老化的大腦提供了研究證據(jù)，但這同時(shí)又提出了另外一個(gè)問題，即引發(fā)這種侵襲的機(jī)制到底是什么？老化大腦中的信號(hào)是否會(huì)將T細(xì)胞招募到大腦中；后期的研究還應(yīng)該確定浸潤(rùn)的T細(xì)胞會(huì)識(shí)別哪些抗原類型；大腦外部的血液中表達(dá)CD4蛋白的T細(xì)胞或許會(huì)通過(guò)一種未知的機(jī)制在調(diào)節(jié)年輕大腦齒狀回區(qū)域神經(jīng)元的形成上扮演關(guān)鍵角色，因此研究者非常感興趣研究是否表達(dá)CD8的T細(xì)胞浸潤(rùn)到老化的齒狀回區(qū)域會(huì)抑制干細(xì)胞的增殖，在老化大腦中阻斷干擾素-γ是否會(huì)增加干細(xì)胞的增殖并產(chǎn)生新的神經(jīng)元，而且這是否會(huì)改善大腦的認(rèn)知功能呢？諸如此類問題還需要科學(xué)家們后期進(jìn)行更為深入的研究來(lái)闡明。

研究者Dulken及其同事的工作提供了越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫細(xì)胞和干細(xì)胞之間的相互作用或許是導(dǎo)致年齡相關(guān)的組織功能下降的原因，或許靶向作用免疫細(xì)胞的新型療法能作為一種新方法來(lái)抵御全身發(fā)生的年齡相關(guān)的干細(xì)胞缺失。