科學(xué)家成功繪制出了癌癥化療療效的動(dòng)態(tài)學(xué)圖譜

化療通常會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷引發(fā)細(xì)胞死亡來(lái)發(fā)揮作用，然而，有些癌細(xì)胞并不會(huì)因化療而死亡，其會(huì)進(jìn)入非活動(dòng)狀態(tài)，俗稱為衰老階段（senescence），在該狀態(tài)下，其仍有活性但卻停止了**分裂。盡管正常細(xì)胞的衰老會(huì)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老以及組織退化，但癌癥療法誘導(dǎo)的衰老卻與患者積極的臨床預(yù)后結(jié)果直接相關(guān)。理解驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞衰老發(fā)生的因子或許能幫助研究人員開(kāi)發(fā)出新型抗癌療法；日前一項(xiàng)刊登在國(guó)際雜志Cell上的研究報(bào)告中，研究者Hsu等人就闡明了如何控制化療誘導(dǎo)癌細(xì)胞進(jìn)入衰老的過(guò)程。

盡管如今研究人員在闡明驅(qū)動(dòng)細(xì)胞衰老的因子上取得了很多進(jìn)展，但卻并不是非常清楚引發(fā)細(xì)胞衰老的過(guò)程，如今越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，調(diào)節(jié)細(xì)胞進(jìn)入衰老的過(guò)程非常復(fù)雜，僅僅與誘發(fā)細(xì)胞命運(yùn)相關(guān)的因素的存在本身或許并不足以為細(xì)胞衰老提供一個(gè)開(kāi)關(guān)。

蛋白質(zhì)p21因其能通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶復(fù)合體來(lái)阻斷細(xì)胞分裂而被研究者熟知，如果發(fā)生DNA損傷的話，p21的活性就會(huì)抑制細(xì)胞分裂和生長(zhǎng)，從而就能為細(xì)胞DNA修復(fù)留出時(shí)間并抑制這類損害產(chǎn)生的災(zāi)難性后果。有研究證據(jù)表明，p21能夠在化療過(guò)程中誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，然而與此相互矛盾的是，有些研究卻表明，p21能在化療后促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生分裂，關(guān)于上述不一致的一種可能性解釋就是，化療后p21的豐度和動(dòng)態(tài)學(xué)變化在決定癌細(xì)胞衰老或分裂上扮演著關(guān)鍵的角色。

為了檢測(cè)這種說(shuō)法，研究者Hsu及其同事開(kāi)發(fā)了一種顯微鏡系統(tǒng)來(lái)對(duì)數(shù)千個(gè)單一培養(yǎng)的人類肺癌細(xì)胞和結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行研究，這些細(xì)胞均利用損傷DNA的化療藥物進(jìn)行了處理；研究者表示，他們能通過(guò)標(biāo)記熒光蛋白來(lái)監(jiān)測(cè)p21的豐度，同時(shí)還能夠追蹤細(xì)胞周期多個(gè)階段的進(jìn)展，此前研究結(jié)果表明，高水平的p21總是會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)或衰老；而這項(xiàng)研究中研究人員卻闡明了p21的水平與細(xì)胞命運(yùn)之間的關(guān)聯(lián)，研究者Hsu說(shuō)道，如果化療導(dǎo)致最初p21的水平上升，隨后下降到較低水平的話，就會(huì)誘發(fā)細(xì)胞分裂而不是衰老。藥物療法后進(jìn)入衰老狀態(tài)的癌細(xì)胞中p21的水平較低，其隨后就會(huì)上升到較高水平。

研究者表示，這或許是增殖的適居帶（Goldilocks Zone），即化療后p21的水平正合適能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂，那么p21的動(dòng)態(tài)變化是以什么方式來(lái)控制細(xì)胞命運(yùn)的呢？如果在DNA復(fù)制發(fā)生時(shí)給予細(xì)胞化療藥物的話就會(huì)損傷癌細(xì)胞的DNA，因此我們可以預(yù)測(cè)到，在DNA復(fù)制期間給予化療藥物的細(xì)胞將具有比在DNA復(fù)制發(fā)生之前處理的細(xì)胞更高水平的p21；然而，令人驚訝的是，Hsu等人發(fā)現(xiàn)，在DNA復(fù)制過(guò)程中處理的細(xì)胞攜帶有高水平的DNA損傷，但p21的水平較低，而p21的水平會(huì)隨著時(shí)間延續(xù)而不斷增加；相比之下，DNA復(fù)制前給予藥物處理會(huì)導(dǎo)致p21表達(dá)的水平快速上升，隨后會(huì)恢復(fù)到低水平或進(jìn)一步上升，當(dāng)然，這取決于單一細(xì)胞。

那么經(jīng)歷藥物誘導(dǎo)的DNA損傷的癌細(xì)胞如何恢復(fù)到擁有較低水平的p21并重新獲得分裂的能力呢？研究者提出了一種模型，其能將p21表達(dá)的動(dòng)態(tài)化調(diào)節(jié)與DNA損傷水平相結(jié)合，化療后的細(xì)胞命運(yùn)會(huì)展現(xiàn)出一種稱為雙穩(wěn)定的細(xì)胞特性。在這種情況下，當(dāng)處于DNA復(fù)制之前的細(xì)胞周期階段時(shí)，若細(xì)胞表達(dá)了中間水平的p21并因化療在識(shí)別DNA損傷的信號(hào)中發(fā)生較小波動(dòng)的話，這種波動(dòng)或許就會(huì)促進(jìn)p21表達(dá)的上升或下降，從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入衰老或分裂狀態(tài)。

然而，當(dāng)細(xì)胞經(jīng)歷DNA復(fù)制時(shí)，DNA損傷的信號(hào)會(huì)高于細(xì)胞周期階段（因?yàn)镈NA復(fù)制過(guò)程中會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤），只有略微增加p21的水平就足以建立誘發(fā)細(xì)胞衰老的高水平p21穩(wěn)態(tài)；因此“適居帶”是由p21和DNA損傷的水平來(lái)定義的，同時(shí)其還能夠確定化療后細(xì)胞是否會(huì)發(fā)生分裂，為了評(píng)估該研究的臨床相關(guān)性，研究人員還需要詳細(xì)檢查化療期間p21動(dòng)態(tài)學(xué)變化的劑量和藥物依賴性狀況。

相關(guān)研究結(jié)果提出了一種可能性，即在特定細(xì)胞周期階段靶向作用癌細(xì)胞或許就能在對(duì)化療的細(xì)胞應(yīng)答中產(chǎn)生主要差異，在DNA復(fù)制期間或復(fù)制后不久靶向作用的細(xì)胞或許更易于進(jìn)入衰老階段，研究人員還需要進(jìn)一步研究這種模型；然而，鑒于腫瘤中常常含有細(xì)胞周期階段不同的細(xì)胞混合體，因此在臨床中采用這種方法或許會(huì)給研究者帶來(lái)一定挑戰(zhàn)，解決該問(wèn)題的一個(gè)策略就是將細(xì)胞引導(dǎo)到特殊的細(xì)胞周期階段，即化療效果**的階段，研究者發(fā)現(xiàn)，如果利用誘發(fā)DNA復(fù)制的小分子來(lái)處理癌細(xì)胞的話，化療后細(xì)胞衰老的就會(huì)更加頻繁。

此外，研究者面臨的另外一個(gè)挑戰(zhàn)就是識(shí)別患者化療后的**效果，雖然衰老可能是某些特定腫瘤的理想反應(yīng)，但其它更容易因細(xì)胞損傷而死亡的腫瘤可能會(huì)通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡有效治療，而并非通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞衰老來(lái)治療。最后研究者Hsu表示，本文研究或?yàn)槔斫饣熀罂刂瓢┘?xì)胞命運(yùn)的分子機(jī)制提供了新的思路，后期他們還需要進(jìn)行更為深入的研究來(lái)優(yōu)化并擴(kuò)大抗癌藥物制劑的治療效果。