科學(xué)家鑒別出與阿爾茲海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的關(guān)鍵基因

近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志Science Translational Medicine上的研究報(bào)告中，來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究鑒別出了一對(duì)基因或會(huì)影響晚發(fā)和早發(fā)性阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，大多數(shù)與阿爾茲海默病發(fā)生相關(guān)的基因都影響著傳遞信息的神經(jīng)元細(xì)胞的功能，其能促使大腦不同區(qū)域彼此之間互相溝通交流，但這種新鑒別出的基因能夠影響一類完全不同的細(xì)胞群體，即大腦中的免疫細(xì)胞，相關(guān)研究結(jié)果或?yàn)檠芯空咛峁┝艘环N新型靶點(diǎn)，并能幫助開發(fā)減緩阿爾茲海默病開端的新型策略。

MS4A4A和TREM2基因能在小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的免疫細(xì)胞）中發(fā)揮作用，其能通過改變TREM2的水平來影響阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)，TREM2是一種特殊蛋白質(zhì)，其能幫助小膠質(zhì)細(xì)胞清除過量的阿爾茲海默病淀粉樣蛋白和tau蛋白。研究者Carlos Cruchaga教授說道，本文研究結(jié)果或能幫助開發(fā)新型治療策略，如果我們能夠提高腦脊髓液中TREM2蛋白的水平，我們或許就能夠保護(hù)個(gè)體抵御阿爾茲海默病或減緩疾病的進(jìn)展。

這項(xiàng)研究中，研究者測(cè)定了813名個(gè)體腦脊髓液中可溶性TREM2蛋白的水平，其中大部分參與者年齡在55-90歲之間，這些參與者中172人患上了阿爾茲海默病，169人認(rèn)知正常，另外183人患有早期輕度認(rèn)知損傷；研究者分析了參與者的DNA，并進(jìn)行基因組關(guān)聯(lián)性研究來尋找能夠影響腦脊髓液中TREM2水平的特殊基因組區(qū)域。盡管TREM2突變僅存在于一小部分阿爾茲海默病患者中，該基因此前發(fā)現(xiàn)與該病發(fā)生直接相關(guān)，這項(xiàng)研究中，研究人員排除了攜帶風(fēng)險(xiǎn)突變的人群，MS4A4A基因的常見突變也與阿爾茲海默病發(fā)生相關(guān)，研究者將其納入本文研究中。

研究者Celeste Karch說道，TREM2的風(fēng)險(xiǎn)突變通常存在于阿爾茲海默病或輕度認(rèn)知損傷的個(gè)體中（相比認(rèn)知正常的人群），本文研究的參與者中大約30%的個(gè)體都攜帶有MS4A4A基因的突變，該基因會(huì)影響個(gè)體患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)，有些突變能夠保護(hù)人群免于阿爾茲海默病的影響，而另一些基因則會(huì)增加個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)。研究者指出，與人群患阿爾茲海默病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的MS4A4A基因簇的突變或許與較低水平的可溶性TREM2蛋白直接相關(guān)，而與腦脊髓液中較高TREM2水平相關(guān)的其它突變似乎能夠保護(hù)機(jī)體抵御阿爾茲海默病。

研究者發(fā)現(xiàn)，腦脊髓液中高水平的可溶性TREM2似乎具有保護(hù)效應(yīng)，低水平的TREM2蛋白則會(huì)增加個(gè)體患阿爾茲海默病的風(fēng)險(xiǎn)；而其它蛋白不管水平高低均與MS4A4A基因的突變直接相關(guān)。在過去幾年里，研究人員一直在研究TREM2，同時(shí)也深入分析了大腦免疫細(xì)胞在阿爾茲海默病中的角色，本文研究結(jié)果或能為研究人員開發(fā)新型策略提供思路，研究人員不僅會(huì)關(guān)注神經(jīng)元，還會(huì)關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞如何參與幫助清理大腦中的損傷蛋白，比如與阿爾茲海默病發(fā)生相關(guān)的β淀粉樣蛋白和tau蛋白等。

研究者Laura Piccio說道，這些基因突變體或許在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色，通過將實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果與大規(guī)模的遺傳和腦脊髓液分析相結(jié)合，研究人員就能夠提供強(qiáng)大的證據(jù)來證實(shí)TREM2與MS4A基因簇蛋白之間的生物性關(guān)聯(lián)，這些都與阿爾茲海默病發(fā)生直接相關(guān)，目前研究人員希望能夠在小膠質(zhì)細(xì)胞中闡明一種特殊的分子通路，其不僅對(duì)于阿爾茲海默病至關(guān)重要，而且對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中其它神經(jīng)變性疾病和炎性疾病也非常重要。