免疫細胞或會驅(qū)動膽結(jié)石的形成！

近日，一項刊登在國際雜志Immunity上的研究報告中，來自埃爾朗根大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞所“擠出”的DNA和蛋白粘性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或會在膽結(jié)石形成過程中扮演著膠水的角色，其能與鈣質(zhì)和膽固醇晶體相互結(jié)合。抑制中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs，neutrophil extracellular traps）形成的遺傳學(xué)或藥理學(xué)手段或會降低小鼠機體膽結(jié)石的形成和進展。

研究者Martin Herrmann表示，長期以來我們一直認為，中性粒細胞是機體抵御感染的首道防線，其能通過產(chǎn)生NETs來纏結(jié)并殺滅病原體。這項研究中，我們通過闡明NETs在膽結(jié)石形成過程中扮演的關(guān)鍵角色，揭示了NETs所具有的雙刃劍作用。靶向作用中性粒細胞和NETs或許有望抑制高風(fēng)險人群機體膽結(jié)石的形成。

目前在治療膽結(jié)石上研究人員面臨的最棘手的問題之一就是他們并不清楚膽結(jié)石形成的分子機制；幾十年來，研究人員一直知道，膽汁中膽固醇和鈣鹽的沉淀是膽結(jié)石形成的先決條件，但他們并不清楚在膽結(jié)石形成和進展過程中這些鈣鹽和膽固醇晶體粘結(jié)在一起的原因是什么。這項研究中，研究人員對接受支架治療的患者進行研究，分析了其膽汁中膽汁淤渣（biliary sludge）的特性，他們觀察了大量的DNA聚集物以及中性粒細胞彈性蛋白酶的強大活性，這類酶能夠幫助破碎蛋白質(zhì)。此外，研究者還在機體膽結(jié)石表面觀察到了DNA斑塊和較高活性的彈性蛋白酶，這些分子或是NETs出現(xiàn)的證據(jù)，為了確定誘發(fā)NET形成的原因，研究人員利用人類中性粒細胞來培養(yǎng)膽固醇晶體，并觀察這些細胞對DNA的釋放過程。

為了確定NETs是否在膽結(jié)石形成過程中扮演著關(guān)鍵角色，研究人員將人類膽結(jié)石安裝在旋轉(zhuǎn)和搖動的裝置上，并在有或無中性粒細胞懸液的情況下對其進行旋轉(zhuǎn)操作；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在中性粒細胞存在的情況下，膽結(jié)石的表面會迅速收集DNA斑塊和中性粒細胞彈性蛋白酶，深入研究后研究者發(fā)現(xiàn)，NETs能夠聚集膽固醇和鈣質(zhì)警惕來形成膽結(jié)石，而且DNA會被包裹在晶體周圍從而形成更大尺寸的膽結(jié)石。

為了深入分析NETs和中性粒細胞在膽結(jié)石形成過程中的角色，研究人員給予小鼠高膽固醇飲食來誘導(dǎo)其膽固醇形成，研究者發(fā)現(xiàn)，在抑制NET形成的遺傳缺陷小鼠機體中，膽結(jié)石的數(shù)量和尺寸較小，而且攜帶中性粒細胞較少的小鼠機體中膽結(jié)石的數(shù)量和尺寸也相對較小。此外，在飲食中額外添加了抑制蛋白精氨酸脫亞氨酶4（PAD4）的化合物或稱之為美托洛爾的β阻滯劑的小鼠機體中膽結(jié)石的數(shù)量和尺寸也相對較小，PAD4抑制劑或美托洛爾能夠干擾中性粒細胞的遷移，其廣泛用來治療高血壓和胸痛；利用PAD4抑制劑化合物或美托洛爾的療法能夠完全阻斷預(yù)先形成的膽結(jié)石進一步發(fā)展。

研究者表示，這項研究中我們發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞和NETs或許是引發(fā)膽結(jié)石形成的罪魁禍首，利用PAD4抑制劑或美托洛爾阻斷膽結(jié)石的形成或許有望引入免外科手術(shù)的新型膽結(jié)石治療策略，后期研究人員還需要深入研究來開發(fā)治療人類膽結(jié)石的新型療法，研究者希望能進行臨床試驗來炎癥NET形成和聚集抑制劑的作用效果。