在關(guān)鍵時間窗口內(nèi)靶向激活PV神經(jīng)元有望治療精神分裂癥

盡管誘發(fā)過程發(fā)生得更早，但精神分裂癥在成年早期出現(xiàn)，這表明它可能涉及易感個體大腦發(fā)育后期期間的病理轉(zhuǎn)變。在一項新的研究中，通過使用精神分裂癥的遺傳小鼠模型，來自瑞士弗雷德里希米歇爾研究所（FMI）的Pico Caroni及其研究團隊發(fā)現(xiàn)與人類患者一樣，特征性的網(wǎng)絡(luò)和認知缺陷僅在成年小鼠中出現(xiàn)。他們隨后證實在青春期后期的敏感時間窗口期間，這些缺陷可通過特定治療**性地加以阻止。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell期刊上，論文標題為“Long-Lasting Rescue of Network and Cognitive Dysfunction in a Genetic Schizophrenia Model”。

精神分裂癥影響全世界大約1％的人群。它是一種精神疾病，其特征是思想混亂，信念錯誤，社會關(guān)系困難，認知缺陷，運動異常，以及情緒和動機遲鈍。這種嚴重的慢性疾病的一個顯著特征是它的癥狀首先出現(xiàn)在青春期后期和成年早期之間的過渡期。精神分裂癥治療著重關(guān)注癥狀，通常由抗精神病藥物組成。

精神分裂癥的原因很復(fù)雜。它們包括環(huán)境因素---比如出生期間的問題、心理社會因素、壓力和青春期攝入大麻---和遺傳因素作出的類似貢獻。在大多數(shù)情形下，遺傳因素涉及大量基因發(fā)生的突變，每個基因突變對這種疾病作出較小的貢獻。

為了研究一種具有復(fù)雜遺傳成分的疾病的根本原因，人們需要盡可能將重點放在更簡單的“遺傳模型”上，即攜帶明確確定的突變的人或動物，它/他們表現(xiàn)出較高發(fā)病率的風(fēng)險。在精神分裂癥中，此類遺傳模型包括患有22Q11DS綜合征的人，22Q11DS綜合征由22號染色體發(fā)生部分片段缺失引起，這些人患精神分裂癥的風(fēng)險增加20～30倍。這導(dǎo)致這些研究人員培育出攜帶相應(yīng)缺失的小鼠，以便將它們用作精神分裂癥模型用于實驗室研究。（這些小鼠被稱為“LgDel小鼠”，但為了簡單起見，在這里將它們稱為“精神分裂癥小鼠”。）

通過使用精神分裂癥小鼠模型，Caroni團隊著手研究精神分裂癥小鼠表現(xiàn)出的缺陷，以及如何治療和預(yù)防這些缺陷。他們發(fā)現(xiàn)已知在人類患者身上存在的情況在精神分裂癥小鼠身上也同樣存在：網(wǎng)絡(luò)和認知功能障礙在青春期后期出現(xiàn)。與人類患者一樣，成年小鼠在稱為PV神經(jīng)元的特定類型神經(jīng)元中顯示出嚴重的功能障礙，其中PV神經(jīng)元是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要協(xié)調(diào)者。這種功能障礙導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)同步缺陷，這是精神分裂癥的一個標志。值得注意的是，抗精神病藥物科暫時抑制成年精神分裂癥小鼠的網(wǎng)絡(luò)和認知缺陷。

盡管PV神經(jīng)元功能障礙僅在成年時在大腦中擴散，但它們已經(jīng)存在于處于青春期的精神分裂癥小鼠的海馬體中。鑒于青春期后期代表一個時間窗口，依賴于海馬體和皮質(zhì)PV神經(jīng)元的協(xié)調(diào)活動對于大腦后期成熟很重要，Caroni團隊假設(shè)青春期時的海馬體功能障礙可能干擾精神分裂癥小鼠的正常大腦成熟。這些研究人員研究了他們是否可以通過在這個最關(guān)鍵的時間窗口內(nèi)抑制網(wǎng)絡(luò)功能障礙來阻止精神分裂癥發(fā)作，而且盡管存在很強的遺傳背景，但是這個時間窗口足夠長，足以讓成年大腦功能過渡到正常狀態(tài)。

這些研究人員成功地做到了這一點。他們發(fā)現(xiàn)在青春期后期和成年期之間的過渡期間，在6～10天內(nèi)，用常見的抗精神病藥物或特異性的PV神經(jīng)元遺傳激活劑針對海馬體PV神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)進行重復(fù)治療，可以完全和持久地挽救網(wǎng)絡(luò)功能障礙，以及成年精神分裂癥小鼠的認知缺陷。

Caroni說，“我們在遺傳小鼠模型中的研究結(jié)果支持這樣的一個假設(shè)，即一個關(guān)鍵的發(fā)育時間窗口會影響精神分裂癥在青春期后期和成年期之間的過渡時期的出現(xiàn)---而且可以通過在這個時間窗口期進行治療來阻止精神分裂癥進展。我們有可能在這項研究的基礎(chǔ)上開發(fā)出治療策略，以阻止高危人群中的精神分裂癥發(fā)作。”