研究指出了抗擊癌癥的新藥靶點(diǎn)

在本周“美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊”的一項(xiàng)研究中，一個(gè)國(guó)際研究小組描述了癌癥相關(guān)的蛋白質(zhì)mitoNEET如何關(guān)閉線粒體外表面的主要網(wǎng)關(guān)，即提供的“發(fā)電廠”細(xì)胞有化學(xué)能。這些網(wǎng)關(guān)或“電壓依賴性陰離子通道”(VDAC)通常打開(kāi)和關(guān)閉，以允許代謝物和其他小分子在線粒體和細(xì)胞的其余部分之間通過(guò)。

“VDAC通道在細(xì)胞質(zhì)和線粒體之間傳遞所有類型的代謝物，”該研究的共同作者，萊斯大學(xué)理論生物物理中心(CTBP)的物理學(xué)家兼聯(lián)合主任JoséOnuchic說(shuō)。“這種通道的功能障礙涉及許多疾病，包括癌癥和脂肪肝疾病。”

該研究由CTBP，加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)，耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)和密蘇里大學(xué)哥倫比亞分校的計(jì)算和結(jié)構(gòu)生物學(xué)家組成的國(guó)際團(tuán)隊(duì)進(jìn)行。

在這項(xiàng)研究中，他們?cè)斒隽薽itoNEET如何調(diào)節(jié)VDAC，并表明兩種蛋白質(zhì)之間的高親和力相互作用可能會(huì)被針對(duì)VDAC的藥物破壞。

“在健康細(xì)胞中天然存在的還原狀態(tài)下，mitoNEET對(duì)VDAC沒(méi)有可測(cè)量的親和力，”德克薩斯州癌癥預(yù)防與研究所(CPRIT)癌癥研究學(xué)者Onuchic說(shuō)，他領(lǐng)導(dǎo)賴斯在該項(xiàng)目上的努力。“這表明相互作用的機(jī)制依賴于氧化還原，并且可以微調(diào)對(duì)疾病狀態(tài)中非常重要的VDAC復(fù)合物的靶向。”

MitoNEET是癌癥以及糖尿病，衰老和帕金森病的知名參與者，是NEET蛋白質(zhì)家族的成員，其在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸鐵和硫分子簇。這些簇通過(guò)控制還原-氧化，或氧化還原過(guò)程和代謝來(lái)幫助調(diào)節(jié)細(xì)胞。

MitoNEET天然地粘附在線粒體的外表面上，研究人員表示，mitoNEET與VDAC(線粒體外膜中最豐富的蛋白質(zhì)之一)的直接聯(lián)系非常重要。

共同作者，加州大學(xué)圣地亞哥分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Patricia Jennings說(shuō)：“發(fā)現(xiàn)mitoNEET直接對(duì)VDAC(線粒體的主要孔蛋白)以及伴隨的這種相互作用的結(jié)構(gòu)分析和預(yù)測(cè)進(jìn)行研究，為研究方法提供了一個(gè)新的平臺(tái)。在癌癥特異性調(diào)節(jié)過(guò)程中誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞自殺或細(xì)胞凋亡/細(xì)胞凋亡。“

癌癥進(jìn)展的定義特征是改變細(xì)胞代謝。研究報(bào)告的共同作者希伯來(lái)大學(xué)的Rachel Nechushtai表示，這項(xiàng)研究表明VDAC與一種或多種可能對(duì)幾種癌癥有用的藥物的代謝和功能相互作用是可能的。

Onuchic說(shuō)，“微調(diào)一種專門改變VDAC和mitoNEET之間相互作用的氧化還原狀態(tài)的藥物將允許開(kāi)發(fā)新的武器來(lái)對(duì)抗多種癌癥。”

Nechushtai和Jennings在2007年**詳述了mitoNEET的分子結(jié)構(gòu)，該項(xiàng)目的許多合作者已經(jīng)合作了十多年，以破譯mitoNEET和相關(guān)蛋白質(zhì)如NAF-1和MiNT的工作方式。

“鐵和氧化還原的連接是控制許多人類病癥中涉及的許多不同細(xì)胞過(guò)程的關(guān)鍵，”密蘇里大學(xué)的共同作者Ron Mittler說(shuō)。“確定由mitoNEET-VDAC相互作用介導(dǎo)的這些過(guò)程的主要監(jiān)管點(diǎn)是我們理解這些過(guò)程的重要一步。”

研究人員表示，合作者之間的長(zhǎng)期關(guān)系以及美國(guó)和以色列的聯(lián)合資金在該項(xiàng)目的成功中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。