關(guān)鍵蛋白的進(jìn)化學(xué)見解有助于開發(fā)治療囊性纖維化的方法

根據(jù)最近在《Developmental Cell》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究，大約在4.5億年前，在一種生活在海底的名叫“海鰻”的魚類中存在最古老的離子通道蛋白同源分子，而它在人類中的同源蛋白“CFTR”在囊性纖維化患者中存在缺陷。

事實(shí)上，這種存在于海鰻中的離子通道蛋白分子與脊椎動(dòng)物同源蛋白“CFTR”之間仍存在許多差異，一方面反映了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白向?qū)ｉT的氯離子/碳酸氫根離子通道的過渡痕跡。另一方面則可能反映了該魚類當(dāng)時(shí)生活的特定環(huán)境。

該研究的作者之一，來自阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的Amit Gaggar說：“這項(xiàng)研究**表明，CFTR作為一種離子通道的基本功能要早于脊椎動(dòng)物的分化。重要的是，這些數(shù)據(jù)提供了一個(gè)獨(dú)特的平臺(tái)，可增強(qiáng)我們對(duì)脊椎動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育的了解。”

CFTR屬于被稱為”ATP binding cassette（ABC）”的一類古老的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。其成員通過跨膜結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)運(yùn)多種分子，從而在基本的細(xì)胞功能中發(fā)揮核心作用。 CFTR本身并不是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而是作為覆蓋在包括肺和腸在內(nèi)的各種器官的上皮細(xì)胞中的氯離子通道而存在。 “已發(fā)現(xiàn)的成千上萬的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中，CFTR是**已知具有離子通道活性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，”來自Emory大學(xué)的資深作者Nael McCarty說。 “了解CFTR的氯離子通道功能是如何從轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能演變而來的，這一直是一個(gè)長期存在的問題。”

CFTR直系同源物此前已在多種哺乳動(dòng)物及前體物種中被發(fā)現(xiàn)，其中包括兩棲動(dòng)物和魚類等。迄今為止，經(jīng)過驗(yàn)證的最古老的CFTR直系同源物來自于“dogfish shark”，起源于大約1.5億年前，該同源分子保留了與哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)和功能特征。作者稱：“我們認(rèn)為，鑒定出結(jié)構(gòu)或功能改變的早期CFTR直系同源物將為通道活性的演變提供關(guān)鍵見解。”因此，我們?cè)噲D將CFTR譜系追溯到無顎脊椎動(dòng)物和有顎脊椎動(dòng)物之間的分裂時(shí)期，并成功地從無顎脊椎動(dòng)物海鰻中克隆和鑒定了CFTR直系同源物?！?/span>

研究人員發(fā)現(xiàn)，海鰻CFTR與所有其他已知直系同源物的氨基酸序列并不相同。例如，人CFTR中508位是苯丙氨酸（大多數(shù)囊性纖維化患者存在該氨基酸的突變），而海鰻中則為亮氨酸。 “這一結(jié)果表明，亮氨酸取代苯丙氨酸是海鰻特有的適應(yīng)性演化，這一替換可能為其在淡水中的生存提供特殊優(yōu)勢?！?/span>

此外，兩種蛋白的通道功能屬性也不同。與人類直系同源物相比，海鰻CFTR作為通道蛋白的各項(xiàng)理化性質(zhì)均存在較大差異。作者認(rèn)為， 海鰻CFTR明顯偏離了有顎脊椎動(dòng)物CFTR中觀察到的相對(duì)較高的氨基酸同一性和同源性，這暗示了其不依賴于陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。

與腎臟和腮組織相比，海鰻腸道組織中的CFTR含量最高。該結(jié)果表明CFTR可能在海鰻的胃腸道中高度表達(dá)，但是在進(jìn)化后期逐漸轉(zhuǎn)向在其他器官中表達(dá)。

總體而言，該研究揭示了CFTR分子的復(fù)雜性從無顎脊椎動(dòng)物到有顎脊椎動(dòng)物都在增加。海鰻CFTR的鑒定為遠(yuǎn)古時(shí)期ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類直系同源物之間提供了關(guān)鍵的聯(lián)系。 “盡管不可能知道這些選擇壓力是什么，但一個(gè)主要的可能因素是，從無顎魚類到有顎脊椎動(dòng)物的進(jìn)化代表了物種遺傳復(fù)雜性的巨大擴(kuò)展，” Gaggar說?！斑@種復(fù)雜性為生物體內(nèi)存在有效且離散的陽離子/陰離子通道提供了需求?！?/span>

最后，對(duì)該通道的研究可能對(duì)囊性纖維化有臨床意義。在未來的研究中，作者將研究CFTR在海鰻中的作用，并結(jié)合生物信息學(xué)工具與功能性實(shí)驗(yàn)，以追蹤進(jìn)化導(dǎo)致的CFTR通道功能得到改善的機(jī)制。此外，他們還將研究調(diào)節(jié)CFTR的細(xì)胞信號(hào)通路和小分子療法，包括正在開發(fā)的用于囊性纖維化患者的潛在藥物。