研究揭示TGFβ蛋白DAF-7協(xié)同調(diào)控多種組織中的自噬活性

Journal of Cell Biology 雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所張宏課題組的研究論文“TGFβ-like DAF-7 acts as a systemic signal for autophagy regulation in C. elegans”，該文揭示了在線蟲中，TGFβ蛋白DAF-7協(xié)同調(diào)控多種組織中細(xì)胞自噬的活性。

自噬是一種進(jìn)化上保守的由溶酶體介導(dǎo)的降解過程，包括形成雙層膜自噬體，進(jìn)而包裹一部分細(xì)胞質(zhì)，并將其輸送到溶酶體進(jìn)行降解。在多細(xì)胞生物中，自噬調(diào)節(jié)多種生理功能，如抗應(yīng)激、細(xì)胞命運決定和組織重塑。酵母和體外細(xì)胞系中的研究鑒定了多個感應(yīng)各種應(yīng)激條件進(jìn)而調(diào)節(jié)自噬活性的因子。在多細(xì)胞生物中，不同組織/器官之間可以協(xié)同調(diào)控以應(yīng)對外界刺激，進(jìn)而從機體水平上確保細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持。同樣自噬活性的調(diào)節(jié)也是系統(tǒng)性的，可以改善因局部脅迫（如營養(yǎng)限制）引起的有害影響，并維持細(xì)胞/組織/機體的穩(wěn)態(tài)。例如，果蠅眼睛中的惡性腫瘤不僅能在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)自噬，在遠(yuǎn)端組織（包括腸道、脂肪組織和肌肉）中也可以誘導(dǎo)自噬活性。然而，從整體水平調(diào)控遠(yuǎn)端細(xì)胞/組織/器官的自噬活性的信號通路仍然未知。

秀麗隱桿線蟲被一種稱作角質(zhì)層（cuticle）的結(jié)構(gòu)包裹，起到與外部環(huán)境分隔的不透水屏障的作用。角質(zhì)層是一種多層細(xì)胞外基質(zhì)，主要由交聯(lián)膠原蛋白組成。角質(zhì)層的外層為交替的平行圓周帶，稱為環(huán)節(jié)和環(huán)節(jié)溝，它們由兩組不同的膠原蛋白組成。環(huán)節(jié)溝膠原蛋白基因如dpy-2、-7和-10缺失會導(dǎo)致角質(zhì)層完整性缺陷。在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲發(fā)育過程中，角質(zhì)層的環(huán)節(jié)溝膠原蛋白缺失會上調(diào)表皮、腸道和肌肉組織的自噬活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種系統(tǒng)性調(diào)控自噬活性的過程依賴感覺神經(jīng)元纖毛的功能。在環(huán)節(jié)溝膠原蛋白缺失突變體中，具有纖毛的ASI感覺神經(jīng)元感應(yīng)角質(zhì)層的變化，進(jìn)而ASI分泌TGFβ分子DAF-7，DAF-7可以激活經(jīng)典的TGFβ通路，并調(diào)控遠(yuǎn)端的細(xì)胞/組織/器官中的自噬活性。他們還發(fā)現(xiàn)AAK-2/AMPK和STAT樣蛋白STA-2在不同組織中具有不同的自噬激活作用。總之，該研究揭示了在動物發(fā)育過程中，感覺神經(jīng)元感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，進(jìn)而系統(tǒng)性調(diào)控自噬活性的通路。