科學(xué)家**次看到MYC蛋白如何在癌癥中發(fā)揮重要作用

科學(xué)家**次看到MYC蛋白如何在癌癥中發(fā)揮重要作用，如何與關(guān)鍵蛋白結(jié)合并控制細(xì)胞中的重要功能。這項研究發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》上，是瑞典林雪平大學(xué)的科學(xué)家與加拿大多倫多瑪格麗特公主癌癥中心的科學(xué)家之間的合作。從長遠(yuǎn)來看，新發(fā)現(xiàn)可能有助于開發(fā)新的抗癌藥物，這些藥物會破壞MYC在腫瘤細(xì)胞中的功能。

MYC蛋白調(diào)節(jié)健康細(xì)胞中的許多重要功能。但是，MYC通常在侵襲性腫瘤中表現(xiàn)得過于活躍，在這種情況下，MYC的功能可以與卡住的加速踏板相提并論。MYC在細(xì)胞中發(fā)揮作用的機(jī)制在很大程度上尚不清楚。因此，進(jìn)行本研究的科學(xué)家希望找出轉(zhuǎn)錄因子MYC如何與另一種蛋白質(zhì)，即TATA結(jié)合蛋白(簡稱“ TBP”)相互作用。TBP充當(dāng)細(xì)胞中許多基因表達(dá)的啟動按鈕。

然而，事實證明，MYC對于結(jié)構(gòu)生物學(xué)家而言是遙不可及的。這就是所謂的“無序”蛋白，它以非常動態(tài)的方式不斷在不同結(jié)構(gòu)之間轉(zhuǎn)換。MYC可以與細(xì)胞中300多種不同的蛋白質(zhì)結(jié)合。MYC能夠如此迅速地與許多其他蛋白質(zhì)相互作用的關(guān)鍵可能在于其適應(yīng)性和瞬間改變結(jié)構(gòu)的能力。

與癌癥發(fā)展有關(guān)的蛋白質(zhì)中約有70%是無序蛋白質(zhì)。如果我們可以擾亂這些蛋白質(zhì)在腫瘤細(xì)胞中的功能，那么我們可能有新的治療癌癥的基礎(chǔ)。但是首先，我們必須詳細(xì)了解它們的功能。研究人員面臨的挑戰(zhàn)之一是，他們必須找到能夠使MYC蛋白質(zhì)足夠穩(wěn)定的條件，以使他們能夠在原子水平上檢查蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。他們現(xiàn)在設(shè)法捕獲與TBP結(jié)合的MYC的瞬時圖像，并且能夠使用諸如晶體學(xué)和核磁共振(NMR)等方法研究蛋白質(zhì)復(fù)合物。

“我們已經(jīng)懷疑馬鞍形TBP蛋白的座位上有一個結(jié)合位點。但是，通過晶體學(xué)發(fā)現(xiàn)的**件事是MYC如何結(jié)合了TBP'saddle'的凹面，這是我們所期待的。” ，林雪平大學(xué)物理，化學(xué)和生物學(xué)系教授，研究負(fù)責(zé)人Maria Sunnerhagen說道。

下一步是看看他們發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)是否在蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能中起作用。科學(xué)家創(chuàng)造了MYC突變，其中結(jié)合位點的不同特征已被去除。然后，他們研究了蛋白質(zhì)的功能以及細(xì)胞生長和存活如何受到影響。

Maria Sunnerhagen說：“我們已經(jīng)證明，兩個結(jié)合位點都影響MYC的活性并影響細(xì)胞的生長和增殖。打破MYC和TBP之間的相互作用會大大降低細(xì)胞的存活能力。”

科學(xué)家們還無法以原子分辨率直接成像具有更大生物學(xué)功能的動態(tài)結(jié)合位點。因此，他們結(jié)合了來自不同方法的數(shù)據(jù)，并在超級計算機(jī)中進(jìn)行了高級計算，以模擬兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用。他們使用AI安置在與所觀察到的數(shù)據(jù)最吻合的結(jié)構(gòu)上，并以此方式確定了先前未知的結(jié)合位點。研究人員認(rèn)為，MYC通過使其更容易將TBP置于DNA的正確位置來幫助增加基因表達(dá)。